1,2,3-triazole effet antimicrobien
introduction:
1,2,3 triazoles est important type de composé hétérocyclique application réussie en médecine et que les produits agrochimiques [1]
Nombre de cinq azotés heterocy-cles chaînons, ont s'est avéré être un potentiel agents chimiothérapeutiques et pharmaco-thérapeutiques. Le profil biologique de tria-zoles dérivés est très vaste [2]
groupement triazole symétriques sont signalés à montrer un large spectre d'activités pharmacologiques tels que antibacte-rial, antifongique, antimicrobien, antimycobacte-rial, antioxydant, analgésique, antipyrétique, Antican-cer, anticonvulsivant et anti-inflammatoryactivi-liens [3]
Nombre de cinq azotés heterocy-cles chaînons, ont s'est avéré être un potentiel agents chimiothérapeutiques et pharmaco-thérapeutiques. Le profil biologique de tria-zoles dérivés est très vaste. Composés portant un groupement triazole symétriques sont présentés pour montrer un large spectre d'activités pharmacologiques tels que antibacte-rial, antifongiques, antimicrobiennes, antimycobacte-rial, antioxydants, analgésiques, antipyrétiques, Antican-cer, anticonvulsant23 et anti-inflammatoires activi-liens. Ces observations nous ont conduit à la synthèse de N-[5 (substitutedphenyl) -1 H-1,2,3-triazole-1-yl] isonicotinamide dérivés et 4 (benzylidènamino substitué) -5 pyridine-4-yl) -4H- 1,2,4-triazole-3-thiol dérivés utilisant de l'acide nicotinique comme matériau de départ par deux régimes différents. Dans le présent article, nous décrivons la synthèse, caracté-risation et antimicrobien ainsi que des activités anti-inflammatoires des dérivés de triazole synthétisés. La struc-ture attribuée à des composés a été motivée par leur données spectrales ana-lytique et d'autres
La plupart des molécules contenant de l'azote sont pharmacologiquement très actif qui peut être attribué au fait que les composés azotés sont partie intégrante de la diversité biomoléculaire [1-7]. Parmi les composés azotés pharmacologiquement actives, un grand nombre de 1,2,3-triazoles et leurs dérivés attiré une attention considérable au cours des dernières décennies en raison de leur valeur chimiothérapeutique. Beaucoup de 1,2,3-triazoles, y compris les bis-triazoles, sont jugés analgésique antimicrobien, anti-inflammatoire, anesthésique anti-convulsivant puissant locale, anti-néoplasiques, anti-paludéen, et des agents antiviraux [4]
Certains d'entre eux présentaient anti-prolifératif, une activité anticancéreuse, et plusieurs sont utilisés comme agents de clivage de l'ADN et des activateurs des canaux potassiques. Un tel type de diverses fonctions biologiques est également signalé avec une variété de bis-triazoles. L'approche «click chemistry» a été la méthode la plus largement utilisée pour la synthèse de bibliothèques d'un grand nombre de moléculaire biologiquement active
cadres en particulier pour la synthèse régiosélective de 1,2,3-triazoles, ce qui implique le cuivre (I) - catalysées réaction de cycloaddition entre les azides et des alcynes terminaux (CuAAC). Cette réaction a été appelé comme la «crème de la crème 'de' cliquer réactions» et a trouvé une application dans diverses facettes de la découverte de médicaments, car elle permet une approche modulaire pour générer de nouveaux
Pharmacophores utilisant une collection de réactions chimiques fiables [11,12]. Ainsi, le développement du cuivre (I) catalysée "clic triazole chimie» a conduit à de nombreuses applications intéressantes, y compris la synthèse, la chimie médicinale, la biologie moléculaire et la science des matériaux. Le bioorthogonality d'azoture et alcynes [13] a permis l'utilisation de leur [+ 2 3] cycloaddition dans divers
applications biologiques y compris la synthèse cible guidée [14] et par activité protéine profilage [15]. D'un intérêt particulier seront les ligands heterocyclebased dimères qui sont conçus pour des interactions cibles spécifiques. Diverses approches rapportés pour la synthèse de bis-triazoles biologiquement pertinents comprennent Cu (I) - catalysée par cycloaddition 1,3-dipolaire avec des monoazides
diacétylènes ou celui de monoacetylenes avec diazides. Par exemple, la synthèse de bis-triazoles est signalé par la réaction de bis (azidométhyl) benzènes substitués avec plusieurs acétyléniques [16]. Récemment, beaucoup d'attention a été portée vers la synthèse et évaluation pharmacologique de triazoles et bis-triazoles comme le VIH-1 de puissants inhibiteurs de la protéase [17,18] et les ligands de taille spécifique pour l'ARNm épingle boucles [19], respectivement. Garder en considération la potence biologique énorme de triazoles
et bis-triazoles en général et l'activité antimicrobienne en particulier, nous, dans notre effort continu vers la synthèse de molécules pharmacologiquement actives, conçus la synthèse de nouveaux bis-1,2,3-triazoles asymétriques, puis les ont évalués pour des activités antimicrobiennes. Les résultats biologiques obtenus étaient très intéressants et ont révélé la plupart des molécules de synthèse comme les antimicrobiens puissants
préparation:
Le système de cycle 1,2,3-triazole a fait l'objet d'une recherche considérable principalement en raison de son utilité dans la chimie organique de synthèse et aussi en raison des propriétés pharmacologiques indiquées par certains de ses dérivés. Dans ce contexte, nous avons décidé d'explorer le système de cycle 1,2,3-triazole comme une nouvelle échafaud aux cannabinoïdes ligands.20 cannabinoïdes sont des composés appartenant à différentes familles structurelles qui provoquent des réponses biologiques diverses en interagissant avec les récepteurs cannabinoïdes, dont deux ont été identifiés à ce jour, CB1 et CB2. Ces récepteurs sont impliqués dans de nombreux processus biochimiques et sont targets.21-24 thérapeutique donc intéressant, en particulier, le récepteur CB1 est impliqué dans de nombreux troubles liés ingestion d'aliments tels que la boulimie ou obesity.25-26 Malheureusement, le rimonabant (Figure 1) , le premier antagoniste CB1 puissant et sélectif pour atteindre le marché pharmaceutique comme agent anti-obésité, a été récemment retiré
en raison de possibles effets dépressifs Notre groupe a rapporté une série de 1,2,4- triazoles cannabinoïdes conduisant à l'identification de la LH-21 (Figure 1) [5-(4-chloro-phényl) -1 (2,4-dichlorophényl) - -1H-1,2,4-triazole 3-hexyl] 0,28 LH-21 affiche les propriétés sélectives et neutres de l'antagonisme des récepteurs CB1 avec pénétration dans le cerveau plus faible que rimonabant.29-30
préparation:
1 nous avons synthétisé une série de 1,2,3-triazoles comme LH-21 analogues. Au cours de nos recherches trois rapports traitant de cannabinoïdes 1,2,3-triazoles sont apparus très récemment. Dans l'un d'eux le groupe 1,2,3-triazole est signalé comme élément peptidomimétique mixtes antagonistes CB1 / TRPV1. [11] Les deux autres rapports ont porté sur 4-alcoxy-1,5-diaryl-1,2,3- triazoles [12] et le 2-(phénoxy-carbonyl) méthyl-1,2,3-triazoles [13] comme antagonistes CB1 aux cannabinoïdes. Les résultats présentés ici concernent la préparation de 2-alkyl-1,2,3-triazoles comme des analogues de LH-21
En ce qui concerne les questions de synthèse [14] L'approche la plus classique à la synthèse de 1,2,3-triazoles implique thermique cycloaddition 1,3-dipolaire d'azotures avec alcynes, comme initialement proposé par Huisgen. [15] Cette réaction a souffert d'un manque de sélectivité donnant un mélange de N1 / N2 et N3--substitué 1,2,3-triazoles lorsqu'ils réagissent avec des azotures alcynes disubstitués dissymétriques. [16] La découverte de cuivre (I) [17] et le ruthénium (II) [18] catalysée cycloadditions ouvert le domaine de la très efficace "click chemistry» entre azotures et alcynes Cependant, l'utilisation de ces conditions ne N1 / N3-substitué isomères 1,2,3-triazole peuvent être préparés. Quelques méthodes sont disponibles pour la préparation sélective de N2-substitué 1,2,3-triazoles et ils sont limités à N2-hydroxyméthyl -, [19] allyl-N2 - [, 21,21] ou N2-aryl-1, . 2,3-triazoles [22,23] Nous avons finalement préparé et isolé les régioisomères N2-alkyl-1,2,3-triazoles par alkylation du NH-1,2,3-triazoles. N2- [N-(pipéridin-1-yl) acétamide] -1,2,3-triazole, les dérivés sont aussi rapportés ici par comparaison à du rimonabant. L'affectation de la structure des différents régioisomères a été entièrement illustré en utilisant des techniques de RMN.
résultat:
La synthèse de NH-1,2,3-triazoles [6.2] a été obtenu avec un rendement acceptable (30 à 67% d') par cycloaddition de l'azide de tri-n-butyl-étain avec un ou deux substituants alcynes 1 dans des conditions de pression et de chauffage (schéma 1) [24]. Cette procédure était pratique en ce qui concerne les problèmes de sécurité en utilisant l'azoture de tri-n-butyl-étain par rapport à l'acide hydrazoïque hautement explosif. Le groupe de tributylstannyl pourrait ensuite être remplacé par un proton dans des conditions douces. Les alcynes à partir 1a-1d ont été obtenus auprès de sources commerciales et ont été préparés 1e [25] avec un rendement excellent à partir de la 1-benzène ethylnyl-4-méthyle correspondant
6.2 Les triazoles sont ensuite alkylé avec le bromure d'alkyle correspondant dans des conditions basiques en utilisant le catalyseur de transfert de phase pour donner Bu4NBr26 les N-substitué-1,2,3-triazoles souhaités 17.7 (schéma 2). N-alkylation de dissymétriques-1,2,3-triazoles 4,5-disubstitué produit un mélange de régio-isomères possibles de trois: un N2-, b N-1 et N-3 c. Dans les conditions d'alkylation utilisés ici deux ou trois régio-isomères ont été isolés en fonction de la nature des substituants à base de triazole.
.
2-1H-1,2,3-triazole peut être préparé par les procédés suivants:
Une méthode utilise la réaction de Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 avec NH3. Un solvant de 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 dans MeCH2CO2H a été traitée avec 25 g Cl2CHCHO à 15 ° C pendant ~ 1 h pour donner 37.2g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, qui a été traitée avec du NH3-saturated.MeOH à 22 ± 5 ° C pendant 2 h pour donner 50,5 % 1,2,3-triazole.
Une autre méthode: 2,2-dichloracétaldéhyde a été traitée avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour donner 80,5% de 2,2-dichloroacetaldoxime, qui a été traité avec de l'hydrazine pour donner 70,1% de glyoxal hydrazon monoxime. L'agitation dans CHCl3 en présence de SOCl2 et de Et3N a donné 61,6% de 1,2,3-triazole [5].
La troisième méthode: 1H-1,2,3-triazole a été préparé par addition de tosylhydrazide à un mélange d'ammoniac et de glyoxal dans le méthanol et l'eau dans un récipient scellé, et le mélange réactionnel a été agité pendant 15 h à température ambiante pour donner 53,4% 1 , 2,3-triazole, qui a été isolé par distillation du résidu [8, 9].
La quatrième méthode: 538g MeCONHN = CHCH = NOH et 74.8g AcONa ont été dissous dans 2,4 L de toluène, puis on ajoute 930.2g Ac2O, et le mélange réactionnel a été agité à 90-93 ° CC pendant 4 heures, refroidi et filtré pour donner un solvant du filtrat. MeOH (730 g) a été ajouté goutte à goutte à ce dernier solvant à <40 ° C et le mélange résultant a été agité pendant 4 h, concentré sous vide et distillé pour donner 80% de 1,2,3-triazole [8, 9].
Le cinquième procédé: benzyltriazole d'autoclavage à 5% de Pd / C dans de l'AcOH à 50 ° C et 6 kg / cm 2 pendant 4 heures a donné 89,8% de 1,2,3-triazole, tandis que l'hydrogénation dans de l'EtOH a échoué [8].
Compte tenu des prix des matières premières, les conditions exigées et le rendement du produit dans les procédures concernées, nous avons choisi la troisième méthode que la procédure la plus appropriée pour la préparation de 1,2,3-triazole pour étude.
2. EXPERIMENTAL
2.1 Préparation de tosylhydrazine
schéma 1
Comme le montre le schéma 1, tosylhydrazide a été préparé par la réaction du chlorure de tosyle avec de l'hydrazine. Ainsi, 85% H2NNH2 • H2O (30 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de chlorure de tosyle dans du benzène (80 ml) pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 60-70 ° C pendant 50 minutes supplémentaires suivie par la mise au repos. Le produit, tosylhydrazide, en précipitant à partir du mélange réactionnel a été isolé par filtration, et a été séché à 56 ° C. Il a été lavé avec de l'eau jusqu'à absence de H2NNH2 • HCl, puis à re-sécher à 50 ° C pendant 5 h. Le produit (15 g, 80,6%) est un solide cristallin blanc, point de fusion 105 ° C (décomposition) comme la littérature [10] rapportent.
Anal. IR (KBr) v = 3400, 3255, 1650, 1230, 820cm-1, qui est la même que Sadtler spectrogramme standard.
2.2 Synthèse du 1,2,3-triazole
schéma 2
Comme le montre le schéma 2, le 1,2,3-triazole a été préparé par la réaction du glyoxal avec tosylhydrazide suivie d'un traitement avec de l'ammoniac. Ainsi, on a ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal (31ML de 40% en solution) dans du methanol (100 ml) une solution de tosylhydrazine (20 g) et d'acide acétique (1 ml) dans du methanol (180 ml). Certains solide a été séparé au cours de l'addition. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 minutes supplémentaires. Un courant d'ammoniac est mis à barboter dans le mélange réactionnel pendant 45 minutes frais..Réservations pendant l'addition d'ammoniac à la température de réaction s'élève à 55 ° C, puis lentement goutte à goutte à 30 ° C. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré et dilué avec 25% de methanol dans de l'éther (250 ml) .Le solide séparé a été retiré par filtration, le filtrat a été concentré et le résidu a été distillé pour isoler le 1,2,3-triazole (5,0 g, 66,8%). la fraction recueillie à 42 ° C (0,25 mm) a été identifié en tant que 1,2,3-triazole, un liquide jaune pâle.
2.3 Analyse du produit
Trouvé: mp, 23-24 ° C; RMN (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Nécessite: mp 23 ° C; RMN (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. RESULTATS ET DISCUSSION
Dans l'industrie, est produite à partir tosylhydrazide 40% H2NNH2 路 H2O, le rendement est de 76% et la pureté est de 95%. Comme le produit a tendance à être hydrolysée, est le produit thermolabilité et inapte à être important pour la préparation de 1,2,3-triazole. Le rendement et la pureté du produit peut être soulevée par l'intermédiaire correctement l'augmentation de la dose de H2NNH2 • H2O, donc, à haute concentration (85%) de H2NNH2 • H2O a été utilisé comme matériau. La réaction de tosylhydrazine préparation est principalement affectée par des facteurs tels que le rapport molaire entre les matériaux et la température de réaction. En ce qui concerne la température de réaction, de 60 à 70 ° C est optimale pour cette réaction. Sinon, il est déconseillé d'allonger le temps de réaction, puisque nous avons obtenu un rendement élevé (80,6%) du produit après réaction pendant 1,5 heure (voir le tableau 1).
Alors que la synthèse de 1,2,3-triazole, de nombreuses expériences pour étudier les facteurs qui influencent sur la réaction ont été réalisées. Au cours d'expériences, par exemple, nous avons sélectionné des rapports différents de tosylhydrazide (A) et du glyoxal (B) molaires. Sinon, nous avons pris trois différentes manières de matériaux plus: la première, A et B ont été ajoutés simultanément dans un solvant de méthanol suivie par barbotage d'un courant d'ammoniac agité; la deuxième, une solution de glyoxal dans du methanol a été ajouté à une solution sous agitation de tosylhydrazide dans du methanol, puis en faisant barboter un courant d'ammoniac; la troisième, une solution de methanol dans tosylhydrazide on a ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal dans le méthanol puis en faisant barboter un courant d'ammoniac. Les résultats des expériences sont présentés dans le tableau 2.
Par conséquent, nous avons découvert des conditions optimales pour la synthèse de 1,2,3-triazole. Le rapport de (A) et du glyoxal (B) 1: 2,7 doit être sélectionné, et le troisième mode d'addition des matériaux est le meilleur.
Soit dit en passant, le 1,2,3-triazole doit être isolé par distillation sous vide en raison de sa thermolabilité à> 200 ° C.
Tableau 1 Le rendement de tosylhydrazide à différents temps de réaction
Le temps de réaction / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendement /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tableau 2 Le rendement en 1,2,3-triazole en ajoutant divers manière différente et le rapport molaire de A et B
manière
Ratio Premier Deuxième Troisième
Sortie (g) Rendement de sortie (g) Rendement de sortie (g) Rendement
1,3 2,1 28,1% 2,3 30,7% 3,2 42,8%
2.0 2.8 3.2 37.4% 42.8% 4.3% 57.4
2,7 3,6 48,1% 3,8 50,8% 5,0 66,8%
3,5 2,9 38,7 3,4 45,4% 4,1% 54,8%
5.0 2.7 3.2 36.1% 42.8% 3.8% 50.8
4.CONCLUSIONS
Procédé de préparation de tosylhydrazide avec une pureté élevée a été établi, par la réaction de MeC6H4SO2Cl (I) avec H2NNH2 • H2O (II) en présence de benzène comme solvant et le rapport molaire I-II de 1: 2 à 60 à 70 ° C pendant 1,5 h, avec un rendement de produit of80.6% a été obtenu. C'est un solide cristallin blanc après avoir été purifié, point de fusion 105 ° C (décomposition).
Le procédé efficace pour la production de 1,2,3-triazole est résumée comme suit: Une solution de tosylhydrazide et acide acétique dans du methanol a été ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal dans le méthanol puis en faisant barboter un courant d'ammoniac. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15h à température ambiante, le produit a été isolé par distillation du résidu. Lorsque le rapport molaire du glyoxal et tosylhydrazide est de 1: 2,7, cela donne le rendement de 66,8% de 1H-1,2,3-triazole. Le produit pur est un liquide jaune pâle, mp.23-25 ° C.
Le rendement total de 1,2,3-triazole est jusqu'à 53,8% à la procédure de MeC6H4SO2Cl comme une matière. Donc la procédure est conseillé à son profit de l'économie
Le tazobactam est un composé qui inhibe l'action de la β-lactamases bactériennes. Il est associé à la pipéracilline antibiotique à spectre β-lactamines prolongée dans la drogue pipéracilline / tazobactam (nom commercial Tazocin; aussi Zosyn, Piprataz). Il est l'un des traitements antibiotiques préférés pour pneumonie communautaire (PAC) causée par Pseudomonas aeruginosa. Elle élargit le spectre de pipéracilline en la rendant efficace contre les organismes qui expriment β-lactamase et normalement dégrader pipéracilline. Le tazobactam sodique est un dérivé de la pénicilline et de noyau est un sulfone d'acide pénicillanique
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1,2,3 triazoles est important type de composé hétérocyclique application réussie en médecine et que les produits agrochimiques [1]
Nombre de cinq azotés heterocy-cles chaînons, ont s'est avéré être un potentiel agents chimiothérapeutiques et pharmaco-thérapeutiques. Le profil biologique de tria-zoles dérivés est très vaste [2]
groupement triazole symétriques sont signalés à montrer un large spectre d'activités pharmacologiques tels que antibacte-rial, antifongique, antimicrobien, antimycobacte-rial, antioxydant, analgésique, antipyrétique, Antican-cer, anticonvulsivant et anti-inflammatoryactivi-liens [3]
Nombre de cinq azotés heterocy-cles chaînons, ont s'est avéré être un potentiel agents chimiothérapeutiques et pharmaco-thérapeutiques. Le profil biologique de tria-zoles dérivés est très vaste. Composés portant un groupement triazole symétriques sont présentés pour montrer un large spectre d'activités pharmacologiques tels que antibacte-rial, antifongiques, antimicrobiennes, antimycobacte-rial, antioxydants, analgésiques, antipyrétiques, Antican-cer, anticonvulsant23 et anti-inflammatoires activi-liens. Ces observations nous ont conduit à la synthèse de N-[5 (substitutedphenyl) -1 H-1,2,3-triazole-1-yl] isonicotinamide dérivés et 4 (benzylidènamino substitué) -5 pyridine-4-yl) -4H- 1,2,4-triazole-3-thiol dérivés utilisant de l'acide nicotinique comme matériau de départ par deux régimes différents. Dans le présent article, nous décrivons la synthèse, caracté-risation et antimicrobien ainsi que des activités anti-inflammatoires des dérivés de triazole synthétisés. La struc-ture attribuée à des composés a été motivée par leur données spectrales ana-lytique et d'autres
La plupart des molécules contenant de l'azote sont pharmacologiquement très actif qui peut être attribué au fait que les composés azotés sont partie intégrante de la diversité biomoléculaire [1-7]. Parmi les composés azotés pharmacologiquement actives, un grand nombre de 1,2,3-triazoles et leurs dérivés attiré une attention considérable au cours des dernières décennies en raison de leur valeur chimiothérapeutique. Beaucoup de 1,2,3-triazoles, y compris les bis-triazoles, sont jugés analgésique antimicrobien, anti-inflammatoire, anesthésique anti-convulsivant puissant locale, anti-néoplasiques, anti-paludéen, et des agents antiviraux [4]
Certains d'entre eux présentaient anti-prolifératif, une activité anticancéreuse, et plusieurs sont utilisés comme agents de clivage de l'ADN et des activateurs des canaux potassiques. Un tel type de diverses fonctions biologiques est également signalé avec une variété de bis-triazoles. L'approche «click chemistry» a été la méthode la plus largement utilisée pour la synthèse de bibliothèques d'un grand nombre de moléculaire biologiquement active
cadres en particulier pour la synthèse régiosélective de 1,2,3-triazoles, ce qui implique le cuivre (I) - catalysées réaction de cycloaddition entre les azides et des alcynes terminaux (CuAAC). Cette réaction a été appelé comme la «crème de la crème 'de' cliquer réactions» et a trouvé une application dans diverses facettes de la découverte de médicaments, car elle permet une approche modulaire pour générer de nouveaux
Pharmacophores utilisant une collection de réactions chimiques fiables [11,12]. Ainsi, le développement du cuivre (I) catalysée "clic triazole chimie» a conduit à de nombreuses applications intéressantes, y compris la synthèse, la chimie médicinale, la biologie moléculaire et la science des matériaux. Le bioorthogonality d'azoture et alcynes [13] a permis l'utilisation de leur [+ 2 3] cycloaddition dans divers
applications biologiques y compris la synthèse cible guidée [14] et par activité protéine profilage [15]. D'un intérêt particulier seront les ligands heterocyclebased dimères qui sont conçus pour des interactions cibles spécifiques. Diverses approches rapportés pour la synthèse de bis-triazoles biologiquement pertinents comprennent Cu (I) - catalysée par cycloaddition 1,3-dipolaire avec des monoazides
diacétylènes ou celui de monoacetylenes avec diazides. Par exemple, la synthèse de bis-triazoles est signalé par la réaction de bis (azidométhyl) benzènes substitués avec plusieurs acétyléniques [16]. Récemment, beaucoup d'attention a été portée vers la synthèse et évaluation pharmacologique de triazoles et bis-triazoles comme le VIH-1 de puissants inhibiteurs de la protéase [17,18] et les ligands de taille spécifique pour l'ARNm épingle boucles [19], respectivement. Garder en considération la potence biologique énorme de triazoles
et bis-triazoles en général et l'activité antimicrobienne en particulier, nous, dans notre effort continu vers la synthèse de molécules pharmacologiquement actives, conçus la synthèse de nouveaux bis-1,2,3-triazoles asymétriques, puis les ont évalués pour des activités antimicrobiennes. Les résultats biologiques obtenus étaient très intéressants et ont révélé la plupart des molécules de synthèse comme les antimicrobiens puissants
préparation:
Le système de cycle 1,2,3-triazole a fait l'objet d'une recherche considérable principalement en raison de son utilité dans la chimie organique de synthèse et aussi en raison des propriétés pharmacologiques indiquées par certains de ses dérivés. Dans ce contexte, nous avons décidé d'explorer le système de cycle 1,2,3-triazole comme une nouvelle échafaud aux cannabinoïdes ligands.20 cannabinoïdes sont des composés appartenant à différentes familles structurelles qui provoquent des réponses biologiques diverses en interagissant avec les récepteurs cannabinoïdes, dont deux ont été identifiés à ce jour, CB1 et CB2. Ces récepteurs sont impliqués dans de nombreux processus biochimiques et sont targets.21-24 thérapeutique donc intéressant, en particulier, le récepteur CB1 est impliqué dans de nombreux troubles liés ingestion d'aliments tels que la boulimie ou obesity.25-26 Malheureusement, le rimonabant (Figure 1) , le premier antagoniste CB1 puissant et sélectif pour atteindre le marché pharmaceutique comme agent anti-obésité, a été récemment retiré
en raison de possibles effets dépressifs Notre groupe a rapporté une série de 1,2,4- triazoles cannabinoïdes conduisant à l'identification de la LH-21 (Figure 1) [5-(4-chloro-phényl) -1 (2,4-dichlorophényl) - -1H-1,2,4-triazole 3-hexyl] 0,28 LH-21 affiche les propriétés sélectives et neutres de l'antagonisme des récepteurs CB1 avec pénétration dans le cerveau plus faible que rimonabant.29-30
préparation:
1 nous avons synthétisé une série de 1,2,3-triazoles comme LH-21 analogues. Au cours de nos recherches trois rapports traitant de cannabinoïdes 1,2,3-triazoles sont apparus très récemment. Dans l'un d'eux le groupe 1,2,3-triazole est signalé comme élément peptidomimétique mixtes antagonistes CB1 / TRPV1. [11] Les deux autres rapports ont porté sur 4-alcoxy-1,5-diaryl-1,2,3- triazoles [12] et le 2-(phénoxy-carbonyl) méthyl-1,2,3-triazoles [13] comme antagonistes CB1 aux cannabinoïdes. Les résultats présentés ici concernent la préparation de 2-alkyl-1,2,3-triazoles comme des analogues de LH-21
En ce qui concerne les questions de synthèse [14] L'approche la plus classique à la synthèse de 1,2,3-triazoles implique thermique cycloaddition 1,3-dipolaire d'azotures avec alcynes, comme initialement proposé par Huisgen. [15] Cette réaction a souffert d'un manque de sélectivité donnant un mélange de N1 / N2 et N3--substitué 1,2,3-triazoles lorsqu'ils réagissent avec des azotures alcynes disubstitués dissymétriques. [16] La découverte de cuivre (I) [17] et le ruthénium (II) [18] catalysée cycloadditions ouvert le domaine de la très efficace "click chemistry» entre azotures et alcynes Cependant, l'utilisation de ces conditions ne N1 / N3-substitué isomères 1,2,3-triazole peuvent être préparés. Quelques méthodes sont disponibles pour la préparation sélective de N2-substitué 1,2,3-triazoles et ils sont limités à N2-hydroxyméthyl -, [19] allyl-N2 - [, 21,21] ou N2-aryl-1, . 2,3-triazoles [22,23] Nous avons finalement préparé et isolé les régioisomères N2-alkyl-1,2,3-triazoles par alkylation du NH-1,2,3-triazoles. N2- [N-(pipéridin-1-yl) acétamide] -1,2,3-triazole, les dérivés sont aussi rapportés ici par comparaison à du rimonabant. L'affectation de la structure des différents régioisomères a été entièrement illustré en utilisant des techniques de RMN.
résultat:
La synthèse de NH-1,2,3-triazoles [6.2] a été obtenu avec un rendement acceptable (30 à 67% d') par cycloaddition de l'azide de tri-n-butyl-étain avec un ou deux substituants alcynes 1 dans des conditions de pression et de chauffage (schéma 1) [24]. Cette procédure était pratique en ce qui concerne les problèmes de sécurité en utilisant l'azoture de tri-n-butyl-étain par rapport à l'acide hydrazoïque hautement explosif. Le groupe de tributylstannyl pourrait ensuite être remplacé par un proton dans des conditions douces. Les alcynes à partir 1a-1d ont été obtenus auprès de sources commerciales et ont été préparés 1e [25] avec un rendement excellent à partir de la 1-benzène ethylnyl-4-méthyle correspondant
6.2 Les triazoles sont ensuite alkylé avec le bromure d'alkyle correspondant dans des conditions basiques en utilisant le catalyseur de transfert de phase pour donner Bu4NBr26 les N-substitué-1,2,3-triazoles souhaités 17.7 (schéma 2). N-alkylation de dissymétriques-1,2,3-triazoles 4,5-disubstitué produit un mélange de régio-isomères possibles de trois: un N2-, b N-1 et N-3 c. Dans les conditions d'alkylation utilisés ici deux ou trois régio-isomères ont été isolés en fonction de la nature des substituants à base de triazole.
.
2-1H-1,2,3-triazole peut être préparé par les procédés suivants:
Une méthode utilise la réaction de Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 avec NH3. Un solvant de 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 dans MeCH2CO2H a été traitée avec 25 g Cl2CHCHO à 15 ° C pendant ~ 1 h pour donner 37.2g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, qui a été traitée avec du NH3-saturated.MeOH à 22 ± 5 ° C pendant 2 h pour donner 50,5 % 1,2,3-triazole.
Une autre méthode: 2,2-dichloracétaldéhyde a été traitée avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour donner 80,5% de 2,2-dichloroacetaldoxime, qui a été traité avec de l'hydrazine pour donner 70,1% de glyoxal hydrazon monoxime. L'agitation dans CHCl3 en présence de SOCl2 et de Et3N a donné 61,6% de 1,2,3-triazole [5].
La troisième méthode: 1H-1,2,3-triazole a été préparé par addition de tosylhydrazide à un mélange d'ammoniac et de glyoxal dans le méthanol et l'eau dans un récipient scellé, et le mélange réactionnel a été agité pendant 15 h à température ambiante pour donner 53,4% 1 , 2,3-triazole, qui a été isolé par distillation du résidu [8, 9].
La quatrième méthode: 538g MeCONHN = CHCH = NOH et 74.8g AcONa ont été dissous dans 2,4 L de toluène, puis on ajoute 930.2g Ac2O, et le mélange réactionnel a été agité à 90-93 ° CC pendant 4 heures, refroidi et filtré pour donner un solvant du filtrat. MeOH (730 g) a été ajouté goutte à goutte à ce dernier solvant à <40 ° C et le mélange résultant a été agité pendant 4 h, concentré sous vide et distillé pour donner 80% de 1,2,3-triazole [8, 9].
Le cinquième procédé: benzyltriazole d'autoclavage à 5% de Pd / C dans de l'AcOH à 50 ° C et 6 kg / cm 2 pendant 4 heures a donné 89,8% de 1,2,3-triazole, tandis que l'hydrogénation dans de l'EtOH a échoué [8].
Compte tenu des prix des matières premières, les conditions exigées et le rendement du produit dans les procédures concernées, nous avons choisi la troisième méthode que la procédure la plus appropriée pour la préparation de 1,2,3-triazole pour étude.
2. EXPERIMENTAL
2.1 Préparation de tosylhydrazine
schéma 1
Comme le montre le schéma 1, tosylhydrazide a été préparé par la réaction du chlorure de tosyle avec de l'hydrazine. Ainsi, 85% H2NNH2 • H2O (30 ml) a été ajouté goutte à goutte à une solution sous agitation de chlorure de tosyle dans du benzène (80 ml) pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à 60-70 ° C pendant 50 minutes supplémentaires suivie par la mise au repos. Le produit, tosylhydrazide, en précipitant à partir du mélange réactionnel a été isolé par filtration, et a été séché à 56 ° C. Il a été lavé avec de l'eau jusqu'à absence de H2NNH2 • HCl, puis à re-sécher à 50 ° C pendant 5 h. Le produit (15 g, 80,6%) est un solide cristallin blanc, point de fusion 105 ° C (décomposition) comme la littérature [10] rapportent.
Anal. IR (KBr) v = 3400, 3255, 1650, 1230, 820cm-1, qui est la même que Sadtler spectrogramme standard.
2.2 Synthèse du 1,2,3-triazole
schéma 2
Comme le montre le schéma 2, le 1,2,3-triazole a été préparé par la réaction du glyoxal avec tosylhydrazide suivie d'un traitement avec de l'ammoniac. Ainsi, on a ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal (31ML de 40% en solution) dans du methanol (100 ml) une solution de tosylhydrazine (20 g) et d'acide acétique (1 ml) dans du methanol (180 ml). Certains solide a été séparé au cours de l'addition. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 minutes supplémentaires. Un courant d'ammoniac est mis à barboter dans le mélange réactionnel pendant 45 minutes frais..Réservations pendant l'addition d'ammoniac à la température de réaction s'élève à 55 ° C, puis lentement goutte à goutte à 30 ° C. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré et dilué avec 25% de methanol dans de l'éther (250 ml) .Le solide séparé a été retiré par filtration, le filtrat a été concentré et le résidu a été distillé pour isoler le 1,2,3-triazole (5,0 g, 66,8%). la fraction recueillie à 42 ° C (0,25 mm) a été identifié en tant que 1,2,3-triazole, un liquide jaune pâle.
2.3 Analyse du produit
Trouvé: mp, 23-24 ° C; RMN (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Nécessite: mp 23 ° C; RMN (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. RESULTATS ET DISCUSSION
Dans l'industrie, est produite à partir tosylhydrazide 40% H2NNH2 路 H2O, le rendement est de 76% et la pureté est de 95%. Comme le produit a tendance à être hydrolysée, est le produit thermolabilité et inapte à être important pour la préparation de 1,2,3-triazole. Le rendement et la pureté du produit peut être soulevée par l'intermédiaire correctement l'augmentation de la dose de H2NNH2 • H2O, donc, à haute concentration (85%) de H2NNH2 • H2O a été utilisé comme matériau. La réaction de tosylhydrazine préparation est principalement affectée par des facteurs tels que le rapport molaire entre les matériaux et la température de réaction. En ce qui concerne la température de réaction, de 60 à 70 ° C est optimale pour cette réaction. Sinon, il est déconseillé d'allonger le temps de réaction, puisque nous avons obtenu un rendement élevé (80,6%) du produit après réaction pendant 1,5 heure (voir le tableau 1).
Alors que la synthèse de 1,2,3-triazole, de nombreuses expériences pour étudier les facteurs qui influencent sur la réaction ont été réalisées. Au cours d'expériences, par exemple, nous avons sélectionné des rapports différents de tosylhydrazide (A) et du glyoxal (B) molaires. Sinon, nous avons pris trois différentes manières de matériaux plus: la première, A et B ont été ajoutés simultanément dans un solvant de méthanol suivie par barbotage d'un courant d'ammoniac agité; la deuxième, une solution de glyoxal dans du methanol a été ajouté à une solution sous agitation de tosylhydrazide dans du methanol, puis en faisant barboter un courant d'ammoniac; la troisième, une solution de methanol dans tosylhydrazide on a ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal dans le méthanol puis en faisant barboter un courant d'ammoniac. Les résultats des expériences sont présentés dans le tableau 2.
Par conséquent, nous avons découvert des conditions optimales pour la synthèse de 1,2,3-triazole. Le rapport de (A) et du glyoxal (B) 1: 2,7 doit être sélectionné, et le troisième mode d'addition des matériaux est le meilleur.
Soit dit en passant, le 1,2,3-triazole doit être isolé par distillation sous vide en raison de sa thermolabilité à> 200 ° C.
Tableau 1 Le rendement de tosylhydrazide à différents temps de réaction
Le temps de réaction / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendement /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tableau 2 Le rendement en 1,2,3-triazole en ajoutant divers manière différente et le rapport molaire de A et B
manière
Ratio Premier Deuxième Troisième
Sortie (g) Rendement de sortie (g) Rendement de sortie (g) Rendement
1,3 2,1 28,1% 2,3 30,7% 3,2 42,8%
2.0 2.8 3.2 37.4% 42.8% 4.3% 57.4
2,7 3,6 48,1% 3,8 50,8% 5,0 66,8%
3,5 2,9 38,7 3,4 45,4% 4,1% 54,8%
5.0 2.7 3.2 36.1% 42.8% 3.8% 50.8
4.CONCLUSIONS
Procédé de préparation de tosylhydrazide avec une pureté élevée a été établi, par la réaction de MeC6H4SO2Cl (I) avec H2NNH2 • H2O (II) en présence de benzène comme solvant et le rapport molaire I-II de 1: 2 à 60 à 70 ° C pendant 1,5 h, avec un rendement de produit of80.6% a été obtenu. C'est un solide cristallin blanc après avoir été purifié, point de fusion 105 ° C (décomposition).
Le procédé efficace pour la production de 1,2,3-triazole est résumée comme suit: Une solution de tosylhydrazide et acide acétique dans du methanol a été ajouté goutte à goutte dans une solution agitée de glyoxal dans le méthanol puis en faisant barboter un courant d'ammoniac. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15h à température ambiante, le produit a été isolé par distillation du résidu. Lorsque le rapport molaire du glyoxal et tosylhydrazide est de 1: 2,7, cela donne le rendement de 66,8% de 1H-1,2,3-triazole. Le produit pur est un liquide jaune pâle, mp.23-25 ° C.
Le rendement total de 1,2,3-triazole est jusqu'à 53,8% à la procédure de MeC6H4SO2Cl comme une matière. Donc la procédure est conseillé à son profit de l'économie
Le tazobactam est un composé qui inhibe l'action de la β-lactamases bactériennes. Il est associé à la pipéracilline antibiotique à spectre β-lactamines prolongée dans la drogue pipéracilline / tazobactam (nom commercial Tazocin; aussi Zosyn, Piprataz). Il est l'un des traitements antibiotiques préférés pour pneumonie communautaire (PAC) causée par Pseudomonas aeruginosa. Elle élargit le spectre de pipéracilline en la rendant efficace contre les organismes qui expriment β-lactamase et normalement dégrader pipéracilline. Le tazobactam sodique est un dérivé de la pénicilline et de noyau est un sulfone d'acide pénicillanique
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