ANTIBIOTIQUES ACTIFS SUR L’ADN
La réplication ou la transcription de l’ADN constituent une cible d’action
pour des antibiotiques dont certains, comme les quinolones, sont largement
utilisés en clinique.
A) INHIBITION DE LA REPLICATION
1) Quinolones
Structure des quinolones
Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse. Historiquement, la
première molécule de cette classe thérapeutique qui a été découverte en 1962 est
l’acide nalidixique. Cette molécule est devenue le chef de file des quinolones de
première génération (Figure ci-dessous). Par la suite, des modifications
structurales ont permis d’améliorer le spectre antibactérien et les propriétés
pharmacocinétiques. La principale modification repose sur la substitution d’un
atome de fluor en position 6 sur le noyau quinoléine. Les molécules obtenues, les
fluoroquinolones, ont une meilleure pénétration au travers de la paroi bactérienne
ce qui permet d’élargir leur spectre vers les bactéries à Gram positif.
Mode d'action
Les quinolones entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN par
action sur des topoisomérases bactériennes.
Les quinolones pénètrent dans le cytoplasme de la bactérie et agissent sur
l’ADN gyrase (ou topoisomérase II) et sur la topoisomérase IV. L’ADN gyrase
est formée de deux sous-unités A (codées par le gène gyrA) et de deux sous-unités
B (codées par le gène gyrB). Le site catalytique de l’ADN gyrase est porté par la
sous-unité A tandis que la sous-unité B comprend un site d’hydrolyse de l’ATP
fournissant l’énergie nécessaire à l’activité enzymatique.
L’ADN gyrase en modifiant la topologie de l’ADN joue un rôle
indispensable lors de la réplication de l'ADN. Au moment de la réplication et de
la séparation des brins, la création de forces de tension bloque la progression de la
fourche de réplication (Figure 3). L’ADN-gyrase produit une série de coupures et
de ligations des brins d’ADN qui permettent le relâchement de la molécule puis
son enroulement. Au moment de la coupure, l’ADN et la gyrase sont
transitoirement liés de manière covalente. Les quinolones agissent sur ce
complexe transitoire en formant un complexe irréversible ADN-gyrase-quinolone
ce qui conduit à une accumulation de brins d'ADN coupés qui est létale pour la
bactérie.
Les quinolones sont également capables d’inhiber un autre enzyme, la topoisomérase
IV qui présente des analogies structurales avec l’ADN gyrase (2 sousunités
ParC et 2 sous-unités ParE avec la même répartition fonctionnelle entre ces
sous-unités et celles de la gyrase). Cet enzyme intervient dans la séparation des
copies d’ADN néoformés présentes après la réplication.
La réplication ou la transcription de l’ADN constituent une cible d’action
pour des antibiotiques dont certains, comme les quinolones, sont largement
utilisés en clinique.
A) INHIBITION DE LA REPLICATION
1) Quinolones
Structure des quinolones
Les quinolones sont des antibiotiques de synthèse. Historiquement, la
première molécule de cette classe thérapeutique qui a été découverte en 1962 est
l’acide nalidixique. Cette molécule est devenue le chef de file des quinolones de
première génération (Figure ci-dessous). Par la suite, des modifications
structurales ont permis d’améliorer le spectre antibactérien et les propriétés
pharmacocinétiques. La principale modification repose sur la substitution d’un
atome de fluor en position 6 sur le noyau quinoléine. Les molécules obtenues, les
fluoroquinolones, ont une meilleure pénétration au travers de la paroi bactérienne
ce qui permet d’élargir leur spectre vers les bactéries à Gram positif.
Mode d'action
Les quinolones entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN par
action sur des topoisomérases bactériennes.
Les quinolones pénètrent dans le cytoplasme de la bactérie et agissent sur
l’ADN gyrase (ou topoisomérase II) et sur la topoisomérase IV. L’ADN gyrase
est formée de deux sous-unités A (codées par le gène gyrA) et de deux sous-unités
B (codées par le gène gyrB). Le site catalytique de l’ADN gyrase est porté par la
sous-unité A tandis que la sous-unité B comprend un site d’hydrolyse de l’ATP
fournissant l’énergie nécessaire à l’activité enzymatique.
L’ADN gyrase en modifiant la topologie de l’ADN joue un rôle
indispensable lors de la réplication de l'ADN. Au moment de la réplication et de
la séparation des brins, la création de forces de tension bloque la progression de la
fourche de réplication (Figure 3). L’ADN-gyrase produit une série de coupures et
de ligations des brins d’ADN qui permettent le relâchement de la molécule puis
son enroulement. Au moment de la coupure, l’ADN et la gyrase sont
transitoirement liés de manière covalente. Les quinolones agissent sur ce
complexe transitoire en formant un complexe irréversible ADN-gyrase-quinolone
ce qui conduit à une accumulation de brins d'ADN coupés qui est létale pour la
bactérie.
Les quinolones sont également capables d’inhiber un autre enzyme, la topoisomérase
IV qui présente des analogies structurales avec l’ADN gyrase (2 sousunités
ParC et 2 sous-unités ParE avec la même répartition fonctionnelle entre ces
sous-unités et celles de la gyrase). Cet enzyme intervient dans la séparation des
copies d’ADN néoformés présentes après la réplication.
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