1,2,3-triazol efecto antimicrobiano
Introducción:
1,2,3 triazoles es importante tipo de aplicación exitosa compuesto heterocíclico en la medicina y como agroquímicos [1]
Número de cinco que contienen nitrógeno heterocy-cles miembros, han resultado ser quimioterapéutico potencial y agentes farmacoterapéuticos. El perfil biológico de los derivados de Tria-Zoles es muy extensa [2]
fracción triazol simétrico se informó a mostrar un amplio espectro de actividades farmacológicas, tales como antibacte-rial, antifúngico, antimicrobiano, antimycobacte-rial, antioxidante, analgésico, antipirético, antican-cer, anticonvulsivante y anti-inflammatoryactivi-dades [3]
Número de cinco que contienen nitrógeno heterocy-cles miembros, han resultado ser quimioterapéutico potencial y agentes farmacoterapéuticos. El perfil biológico de los derivados de tria-Zoles es muy extensa. Se reportan compuestos que llevan un resto triazol simétrico para mostrar un amplio espectro de actividades farmacológicas, tales como antibacte-rial, antifúngicos, antimicrobianos, antimycobacte-rial, antioxidantes, analgésicas, antipiréticas, antican-cer, anticonvulsant23 y anti-inflamatorios activi-dades. Estas observaciones nos llevó a sintetizar N-[5 (substitutedphenyl) 1H-1,2,3-triazol-1-il] isonicotinamida derivados y 4 (bencilidenamino sustituido) -5 piridin-4-il) -4H 1,2,4-triazol-3-tiol derivados de ácido isonicotínico utilizando como material de partida por dos esquemas diferentes. En el presente trabajo se describe la síntesis, caracte-rización y antimicrobiana, así como actividades anti-inflamatorias de los derivados de triazol sintetizados. La estruc-tura asignada a compuestos se justificó por sus datos espectrales ana-analí- y otra
La mayor parte de las moléculas que contienen nitrógeno son farmacológicamente muy activo que se puede atribuir al hecho de que los compuestos nitrogenados son parte integrante de la diversidad biomolecular [1-7]. Entre los compuestos nitrogenados farmacológicamente activas, un gran número de 1,2,3-triazoles y sus derivados atrajo una considerable atención para las últimas décadas debido a su valor quimioterapéutico. Muchos 1,2,3-triazoles incluyendo bis-triazoles, se encuentran para ser potente analgésico antimicrobiano, antiinflamatorio, anestésico anticonvulsiva locales, anti-neoplásica, contra la malaria, y agentes antivirales [4]
Algunos de ellos mostraron anti-proliferativa, la actividad contra el cáncer, y varios se utilizan como agentes de escisión de ADN y activadores del canal de potasio. Tal tipo de diversas funciones biológicas también se informó con una variedad de bis-triazoles. El enfoque de "clic química 'ha sido el método más utilizado para la síntesis de bibliotecas de un gran número de biológicamente activo molecular
marcos en particular para la síntesis regioselectiva de 1,2,3-triazoles, que implica el cobre (I) - catalizadas reacción de cicloadición entre azidas y alquinos terminales (CuAAC). Esta reacción se ha denominado como la 'crème de la crème' de 'click reacciones' y ha encontrado aplicación en diversas facetas de descubrimiento de fármacos, ya que permite un enfoque modular para generar novela
farmacóforos utilizando una colección de reacciones químicas fiables [11,12]. Por lo tanto, el desarrollo de la de cobre (I) catalizada 'química modular triazol' ha dado lugar a muchas aplicaciones interesantes, incluyendo la síntesis, la química medicinal, la biología molecular y ciencia de los materiales. El bioorthogonality de azida y alquinos [13] ha permitido el uso de sus [2 + 3] cicloadición en varios
aplicaciones biológicas incluyendo meta síntesis guiada [14] y basado en la actividad de proteínas de perfiles [15]. De interés particular serían los ligandos heterocyclebased dímeros que están diseñados para las interacciones destinatarios específicos. Diversos enfoques reportados para la síntesis de bis-triazoles biológicamente relevantes incluyen Cu (I) - catalizada de cicloadición 1,3-dipolar de monoazides con
diacetilenos o la de monoacetylenes con diazidas. Por ejemplo, la síntesis de bis-triazoles se informó por las reacciones de bis (azidometil) bencenos con varios acetilenos sustituidos [16]. Recientemente, se ha prestado mucha atención hacia la síntesis y evaluación farmacológica de triazoles y bis-triazoles como el VIH-1 potentes inhibidores de la proteasa [17,18] y ligandos de tamaño específica para el ARNm de la horquilla bucles [19], respectivamente. Teniendo en cuenta el tremendo potence biológica de triazoles
y bis-triazoles en general y la actividad antimicrobiana, en particular, que, en nuestro esfuerzo continuo hacia la síntesis de moléculas farmacológicamente activas, diseñaron la síntesis de nuevos simétricos bis-1,2,3-triazoles y luego evaluados para actividades antimicrobianas. Los resultados biológicos obtenidos fueron muy interesantes y revelaron la mayoría de las moléculas sintetizadas para ser antimicrobianos potentes
Preparación:
El sistema de anillo de 1,2,3-triazol ha sido objeto de una investigación considerable, principalmente debido a su utilidad en la química orgánica sintética y también debido a las propiedades farmacológicas mostradas por algunos de sus derivados. En este contexto, decidimos explorar el sistema de anillo de 1,2,3-triazol como un nuevo andamio para cannabinoide ligands.20 Los cannabinoides son compuestos que pertenecen a diferentes familias estructurales que provocan diversas respuestas biológicas al interactuar con los receptores de cannabinoides, de los cuales dos se han identificado hasta el momento, CB1 y CB2. Estos receptores están implicados en muchos procesos bioquímicos y son por lo tanto interesante targets.21-24 terapéutico En particular, el receptor CB1 está involucrado en muchas diferentes trastornos relacionados con la ingesta de alimentos tales como la bulimia o la obesity.25-26 Desafortunadamente, rimonabant (Figura 1) , el primer antagonista CB1 potente y selectivo para llegar al mercado farmacéutico como agente contra la obesidad, se ha retirado recientemente
debido a posibles efectos depresivos Nuestro grupo informó de una serie de cannabinoides 1,2,4-triazoles resultantes en la identificación de LH-21 (Figura 1) [5 (4-clorofenil) -1 (2,4-diclorofenil) - -1H-1,2,4-triazol-3 hexilo] 0.28 LH-21 muestra las propiedades de antagonismo de los receptores CB1 selectivos y neutros, con una menor penetración en el cerebro que rimonabant.29-30
Preparación:
1-Se han sintetizado una serie de 1,2,3-triazoles como LH-21 análogos. En el curso de nuestras investigaciones tres informes que tratan de cannabinoide 1,2,3-triazoles han aparecido muy recientemente. En uno de ellos el grupo 1,2,3-triazol se reporta como elemento peptidomimético de antagonistas CB1 / TRPV1 mixtos. [11] Los otros dos informes centrados en 4-alcoxicarbonilo-1,5-diaril-1,2,3-triazoles [12] y 2 (fenoxi-carbonilo) metil-1,2,3-triazoles [13] como antagonistas cannabinoides CB1. Los resultados aquí presentados se refieren a la preparación de 2-alquil-1,2,3-triazoles como LH-21 análogos
En cuanto a cuestiones de síntesis [14] la aproximación más clásica a la síntesis de 1,2,3-triazoles implica térmica cicloadición 1,3-dipolar de azidas con alquinos, como había propuesto inicialmente por Huisgen. [15] Esta reacción sufrió de una falta de selectividad produciendo una mezcla de N1 / N3- y N2-sustituido 1,2,3-triazoles azidas cuando reaccionan con alquinos disustituidos asimétricos. [16] El descubrimiento de cobre (I) [17] y rutenio (II) [18] catalizada cicloadiciones abrieron el campo de la altamente eficiente ", haga clic en la química" entre azidas y alquinos Sin embargo, el uso de estas condiciones sólo sustituido-N3 N1 / isómeros 1,2,3-triazol se pueden preparar. Pocos métodos disponibles para la preparación selectiva de N2-sustituido-1,2,3-triazoles y se limitan a N2-hidroximetil -, [19] N2-alil - [, 21,21] o N2-aril-1, . 2,3-triazoles [22,23] por fin nos preparan y se aíslan los regioisómero N2-alquil-1,2,3-triazoles por alquilación de NH-1,2,3-triazoles. N2- [N (piperidin-1-il) acetamida] -1,2,3-triazol derivados también se reportan aquí por comparación con rimonabant. La asignación estructural de los diferentes regioisómeros se ilustra completamente usando técnicas de RMN.
Resultado:
La síntesis de NH-1,2,3-triazoles [2-6] se consiguió con un rendimiento aceptable (30-67%) por cicloadición de azida de butilestaño-tri-n con mono o disustituido alquinos 1 bajo condiciones de presión y de calefacción (Esquema 1). [24] Este procedimiento era conveniente con respecto a las cuestiones de seguridad utilizando azida butilestaño-tri-n en comparación con el ácido hidrazoico altamente explosivo. El grupo tributilestannil podría ser sustituido posteriormente por un protón en condiciones suaves. Los alquinos a partir 1a-1d se obtuvieron de fuentes comerciales y 1e se preparó [25] con un rendimiento excelente a partir del correspondiente benceno 1-etinil-4-metil
Los triazoles 2.6 A continuación se alquilaron con el bromuro de alquilo correspondiente en condiciones básicas utilizando el catalizador de transferencia de fase Bu4NBr26 de pagar los N-sustituido-1,2,3-triazoles deseados 7-17 (esquema 2). N-alquilación del asimétricos de 4,5-disustituidos-1,2,3-triazoles produce una mezcla de tres posibles regioisómeros: a, b N2- N-1 y N-c 3. Bajo las condiciones de alquilación utilizados aquí dos o tres regioisómeros se han aislado dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes de triazol.
.
2-1H-1,2,3-triazol puede prepararse por los métodos siguientes:
Un método utiliza la reacción de Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 con NH3. Un disolvente de 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 en MeCH2CO2H se trató con Cl2CHCHO 25g a 15 ° C durante ~ 1 h para dar 37,2 g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, que se trató con NH3-saturated.MeOH a 22 ± 5 ° C durante 2 horas para dar 50,5 % de 1,2,3-triazol.
Otro método: 2,2-dicloroacetaldehido se trató con clorhidrato de hidroxilamina para dar 80,5% de 2,2-dichloroacetaldoxime, que se trató con hidrazina para dar 70,1% hydrazon monoxima glioxal. La agitación en CHCl3 en presencia de SOCl2 y Et3N dieron 61,6% de 1,2,3-triazol [5].
El tercer método: 1H-1,2,3-triazol se preparó añadiendo tosilhidrazida a una mezcla de amoníaco y glioxal en metanol y agua en un recipiente sellado, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente para dar 53,4% 1 , 2,3-triazol, que se aisló por destilación el residuo [8, 9].
El cuarto método: 538g MeCONHN = CHCH = NOH y 74.8g AcONa se disolvieron en tolueno de 2,4 litros, seguido por la adición de 930.2g Ac2O, y la mezcla de reacción se agitó a 90-93 ° CC durante 4 h, se enfrió y filtró para dar un disolvente filtrado. MeOH (730g) se añadió gota a gota a esta última disolvente a <40 ° C y la mezcla resultante se agitó durante 4 h, se concentró a vacío, y se destila para dar 80% de 1,2,3-triazol [8, 9].
El quinto método: benzyltriazole autoclave con 5% Pd / C en AcOH a 50 ° C y 6 kg / cm2 durante 4 h dieron 89,8% de 1,2,3-triazol, mientras que la hidrogenación en EtOH tuvo éxito [8].
En vista de precio de las materias primas, las condiciones exigidas y rendimiento del producto en los procedimientos en cuestión, se seleccionaron el tercer método como el procedimiento más adecuado para la preparación de 1,2,3-triazol para el estudio.
2. EXPERIMENTAL
2.1 Preparación de tosilhidrazina
Esquema 1
Como se muestra en el esquema 1, tosilhidrazida se preparó por la reacción de cloruro de tosilo con hidrazina. Por lo tanto, 85% H2NNH2 • H2O (30 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de cloruro de tosilo en benceno (80 ml) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitando a 60-70 ° C durante 50 minutos adicionales, seguido de, por arriba. El producto, tosilhidrazida, precipitando de la mezcla de reacción se aisló por filtración, y se secó a 56 ° C. Se lavó con agua hasta que quede libre de H2NNH2 • HCl, a continuación, resecado a 50 ° C durante 5 h. El producto (15 g, 80,6%) es un sólido cristalino blanco, pf 105 ° C (descomposición) como la literatura [10] informó.
Anal. IR (KBr), v = 3400, 3255, 1650, 1230, 820cm-1, que es igual que espectrograma estándar Sadtler.
2.2 Síntesis de 1,2,3-triazol
Esquema 2
Como se muestra en el esquema 2, 1,2,3-triazol se preparó por la reacción de tosilhidrazida con glioxal seguido de tratamiento con amoníaco. Por lo tanto, se añadió una solución de tosilhidrazina (20 g) y ácido acético (1 ml) en metanol (180 ml) gota a gota a una solución agitada de glioxal (31ml de solución al 40%) en metanol (100 ml). Algunos sólido se separó a cabo durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. Una corriente de amoniaco se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 45 minutos .Durante la adición de amoníaco la temperatura de reacción se elevó a 55 ° C, y luego lentamente se redujo a 30 ° C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con 25% de metanol en éter (250 ml) .El sólido separado se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se destiló para aislar 1,2,3-triazol (5,0 g, 66,8%). la fracción recogida a 42 ° C (0,25 mm) fue identificado como 1,2,3-triazol, un líquido de color amarillo pálido.
2.3 Análisis del producto
Encontrado: pf, 23-24 ° C; RMN (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Requiere: mp, 23 ° C; RMN (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la industria, tosilhidrazida se produce a partir de 40% H2NNH2 路 H2O, el rendimiento es 76% y la pureza es del 95%. A medida que el producto tiende a ser hidrolizado, el producto es termolábil y apto para ser el material de preparación de 1,2,3-triazol. El rendimiento y la pureza del producto se pueden elevar adecuadamente mediante el aumento de la dosis de H2NNH2 • H2O, por lo tanto, alta concentración (85%) de H2NNH2 • H2O se usó como material. La reacción de la preparación de tosilhidrazina es afectado principalmente por factores tales como la relación molar entre los materiales y la temperatura de reacción. En lo que se refiere a la temperatura de reacción, 60-70 ° C es óptima para esta reacción. De lo contrario, no es aconsejable para alargar el tiempo de reacción, ya que hemos obtenido un alto rendimiento (80,6%) del producto después de reaccionar durante 1,5 h (véase la Tabla 1).
Mientras que la síntesis de 1,2,3-triazol, muchos experimentos para estudiar se realizaron los factores que influyen en la reacción. En los experimentos, por ejemplo, se seleccionaron diferentes relaciones molares de tosilhidrazida (A) y glioxal (B). De lo contrario, nos tomamos tres diversas maneras de materiales además: la primera, A y B se añadieron simultáneamente en una agitada disolvente de metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco; la segunda, una solución de glioxal en metanol se añadió a una solución agitada de tosilhidrazida en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco; el tercero, se añadió una solución de tosilhidrazida en metanol gota a gota a una solución agitada de glioxal en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco. Los resultados de los experimentos se muestran en la tabla 2.
En consecuencia, nos hemos enterado de la condición óptima para la síntesis de 1,2,3-triazol. La relación de (A) y glioxal (B) 1: 2,7 debe ser seleccionado, y la tercera forma de materiales de adición es la mejor.
Por cierto, 1,2,3-triazol debe ser aislado por destilación al vacío, debido a su termolabilidad a> 200 ° C.
Tabla 1 El rendimiento de tosilhidrazida en diferente tiempo de reacción
El tiempo de reacción / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendimiento /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tabla 2 El rendimiento de 1,2,3-triazol en forma diferente y la adición de diversos relación molar de A y B
Manner
Relación Primero Segundo Tercero
Salida (g) de salida Rendimiento (g) Límite de salida (g) Rendimiento
1.3 2.1 28.1% 30.7% 2.3 3.2 42.8%
2,0 2,8 37,4 3,2% 42,8% 4,3 57,4%
2,7 3,6 48,1 3,8% 50,8% 5,0% 66,8
3,5 2,9 38,7 3,4% 45,4% 4,1 54,8%
5,0 2,7 36,1% 3,2% 42,8 3,8 50,8%
4. Conclusiones
Se estableció un método de preparación de tosilhidrazida con alta pureza, por la reacción de MeC6H4SO2Cl (I) con H2NNH2 • H2O (II) en presencia de benceno como disolvente y relación molar de I-II 1: 2 a 60-70 ° C durante 1,5 se obtuvo h, con el rendimiento of80.6% de producto. Es un sólido cristalino blanco después de ser purificado, pf 105 ° C (descomposición).
El proceso eficaz para la producción de 1,2,3-triazol se resume como sigue: Una solución de tosilhidrazida y ácido acético en metanol se añadió gota a gota a una solución agitada de glioxal en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, el producto se aisló por destilación el residuo. Cuando la relación molar de tosilhidrazida y glioxal es de 1: 2,7, da el rendimiento de 66,8% para 1H-1,2,3-triazol. El producto puro es un líquido de color amarillo pálido, mp.23-25 ° C.
El rendimiento total de 1,2,3-triazol es de hasta 53,8% en el procedimiento de MeC6H4SO2Cl como un solo material. Así que el procedimiento es recomendable para su beneficio economía
El tazobactam es un compuesto que inhibe la acción de β-lactamasas bacterianas. Se combina con la piperacilina antibiótico β-lactámico de espectro extendido en el piperacilina fármaco / tazobactam (nombre comercial Tazocin; también Zosyn, Piprataz). Es uno de los tratamientos antibióticos preferidos para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) causada por Pseudomonas aeruginosa. Se amplía el espectro de piperacilina por lo que es eficaz contra los organismos que expresan β-lactamasa y normalmente degradar piperacilina. El tazobactam sódico es un derivado del núcleo de penicilina y es una sulfona del ácido penicilánico
[1] Grimmett, MR, en Comprehensive Organic Chemistry, Barton, DHR; Ollis, W. D., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1979); Vol. 4, p 357.
Wamhoff, H., en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, AR; Rees, C. W., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1984); Vol. 5, Parte 4A, p 669
[2] Jadhav S, Rai M, L y Khillare Durrani A, asiática J. Chem., 2010, 22 (6), 4.245-4.248.
Bekircan O y H Bektas, Moléculas, 2006, 11 (6), 469-477.
Mathew V, Keshavayya J y Vaidya V P, Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (9), 1048-1058.
[3] Burghate MK, Burghate SK y Berad BN, J. Chem india. Soc., 2008, 85, 561-565.
Jayacharan E, Shivkumar B y Perumal R, Indiana. J. Hetero-cycl. Chem., 2005, 15, 145-148.
Sztanke R, Pasternak K y K Jozwiak, Biorg. Med. Chem., 2006, 14 (2), 3.635 a 3642.
Prakash OP, Bhardwaj V, Kumar R y Aneja KR, Eur. J. Med. Chem., 2004, 39 (12), 1073-1077.
Liu P, Zhu S, Xie P, Xie W, Y y Zhang Jiang D, Biorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3261-65.
Lebouvier N, Pagniez F, Bault GL y ML Borgne, Biorg. Med. Chem. Lett., 2006, 17 (13), 3686 a 3689.
Magdum C S y P Shirodkar Y, J. Pharm. Res., 2005, 4 (3), 48-50.
4-Modzelewska BB, Jagiello WE (2000) Síntesis y actividad biológica de BIS-
Derivados de 1,2,4-triazol y BIS-1,3,4-tiadiazol. Acta Pol Pharm
57 (3): 199-204
. Jin JY, Zhang LX, Chen XX, Zhang AJ, Zhang HL (2007) Síntesis y
Actividades biológicas de 6-aril-3-(3-hidroxi-propil) 7H-1,2,4-triazol [3,4-b]
[1,3,4] tiadiazinas. Moléculas 12: 297-303. doi: 10.3390 / 12030297.
. Sanghvi YS, Bhattacharya BK, Kini GD, Matsumoto SS, Larson SB, WB Jolley,
Robins RK, Revankar GR (1990) La inhibición del crecimiento celular y la inducción de
la diferenciación de células de leucemia mieloide humana en la cultura de carbamoíl
congéneres de ribavirina. J Med Chem 33: 336. doi: 10.1021 / jm00163a054
[5] Hardas K, Oda M. Japón, JP06 41.092, 1994-02-15.
[6] Singh I P, Spevak P, Spevak P et al. Canadá, US5478947, 1995
[7] Hardas K, Oda M. Japón, JP07278121, 1995
[8] Harda, K. Synlett, 1998, (4): 431-3.
[9] Hardas K, Matsushita A, Oda M. Japón, JP07126257,1995
[10] Dragutan V, Dragutan I. Bucuresti, Ro100922, 1991
[11]. Rostovtsev VV, Verde LG, Fokin VV, Sharpless KB (2002) un proceso gradual Huisgen Cicloadición: Cobre (I) catalizada regioselectiva Ligadura de azidas y alquinos terminales. Angew Chem Int Ed 41: 2596. doi: 10.1002 / 1.521 a 3.773 (20020715) 41: 143.0.CO; 2-4.
[12]. Wang Q, Chan RC, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG (2003)
La bioconjugación por el cobre (I) catalizada por azida-alquino [3 + 2] cicloadición. J Am Chem Soc 125: 3192. doi: 10.1021 / ja021381e
[13]. Kolb HC, Sharpless KB (2003) El impacto creciente de química modular en el descubrimiento de fármacos. Drogas Discov Today 8: 1128. doi: 10.1016 / S1359-6446 (03) 02933-
7.
[14]. Lewis WG, Verde LG, Grynszpan F, Radic Z, Carlier PR, Taylor P, Finn MG, Sharpless KB (2002) Haga clic en Química In Situ: acetilcolinesterasa como un recipiente de reacción para la Asamblea selectiva de un inhibidor femtomolar de una serie de bloques de construcción . Angew Chem Int Ed 41: 1053
[15]. Speers AE, Adam GC, Cravatt BF (2003) basado en la actividad de proteínas de perfiles in vivo usando un cobre (I) catalizada por azida-alquino [3 +2] cicloadición. J Am Chem Soc 125: 4686. doi: 10.1021 / ja034490h
Introducción:
1,2,3 triazoles es importante tipo de aplicación exitosa compuesto heterocíclico en la medicina y como agroquímicos [1]
Número de cinco que contienen nitrógeno heterocy-cles miembros, han resultado ser quimioterapéutico potencial y agentes farmacoterapéuticos. El perfil biológico de los derivados de Tria-Zoles es muy extensa [2]
fracción triazol simétrico se informó a mostrar un amplio espectro de actividades farmacológicas, tales como antibacte-rial, antifúngico, antimicrobiano, antimycobacte-rial, antioxidante, analgésico, antipirético, antican-cer, anticonvulsivante y anti-inflammatoryactivi-dades [3]
Número de cinco que contienen nitrógeno heterocy-cles miembros, han resultado ser quimioterapéutico potencial y agentes farmacoterapéuticos. El perfil biológico de los derivados de tria-Zoles es muy extensa. Se reportan compuestos que llevan un resto triazol simétrico para mostrar un amplio espectro de actividades farmacológicas, tales como antibacte-rial, antifúngicos, antimicrobianos, antimycobacte-rial, antioxidantes, analgésicas, antipiréticas, antican-cer, anticonvulsant23 y anti-inflamatorios activi-dades. Estas observaciones nos llevó a sintetizar N-[5 (substitutedphenyl) 1H-1,2,3-triazol-1-il] isonicotinamida derivados y 4 (bencilidenamino sustituido) -5 piridin-4-il) -4H 1,2,4-triazol-3-tiol derivados de ácido isonicotínico utilizando como material de partida por dos esquemas diferentes. En el presente trabajo se describe la síntesis, caracte-rización y antimicrobiana, así como actividades anti-inflamatorias de los derivados de triazol sintetizados. La estruc-tura asignada a compuestos se justificó por sus datos espectrales ana-analí- y otra
La mayor parte de las moléculas que contienen nitrógeno son farmacológicamente muy activo que se puede atribuir al hecho de que los compuestos nitrogenados son parte integrante de la diversidad biomolecular [1-7]. Entre los compuestos nitrogenados farmacológicamente activas, un gran número de 1,2,3-triazoles y sus derivados atrajo una considerable atención para las últimas décadas debido a su valor quimioterapéutico. Muchos 1,2,3-triazoles incluyendo bis-triazoles, se encuentran para ser potente analgésico antimicrobiano, antiinflamatorio, anestésico anticonvulsiva locales, anti-neoplásica, contra la malaria, y agentes antivirales [4]
Algunos de ellos mostraron anti-proliferativa, la actividad contra el cáncer, y varios se utilizan como agentes de escisión de ADN y activadores del canal de potasio. Tal tipo de diversas funciones biológicas también se informó con una variedad de bis-triazoles. El enfoque de "clic química 'ha sido el método más utilizado para la síntesis de bibliotecas de un gran número de biológicamente activo molecular
marcos en particular para la síntesis regioselectiva de 1,2,3-triazoles, que implica el cobre (I) - catalizadas reacción de cicloadición entre azidas y alquinos terminales (CuAAC). Esta reacción se ha denominado como la 'crème de la crème' de 'click reacciones' y ha encontrado aplicación en diversas facetas de descubrimiento de fármacos, ya que permite un enfoque modular para generar novela
farmacóforos utilizando una colección de reacciones químicas fiables [11,12]. Por lo tanto, el desarrollo de la de cobre (I) catalizada 'química modular triazol' ha dado lugar a muchas aplicaciones interesantes, incluyendo la síntesis, la química medicinal, la biología molecular y ciencia de los materiales. El bioorthogonality de azida y alquinos [13] ha permitido el uso de sus [2 + 3] cicloadición en varios
aplicaciones biológicas incluyendo meta síntesis guiada [14] y basado en la actividad de proteínas de perfiles [15]. De interés particular serían los ligandos heterocyclebased dímeros que están diseñados para las interacciones destinatarios específicos. Diversos enfoques reportados para la síntesis de bis-triazoles biológicamente relevantes incluyen Cu (I) - catalizada de cicloadición 1,3-dipolar de monoazides con
diacetilenos o la de monoacetylenes con diazidas. Por ejemplo, la síntesis de bis-triazoles se informó por las reacciones de bis (azidometil) bencenos con varios acetilenos sustituidos [16]. Recientemente, se ha prestado mucha atención hacia la síntesis y evaluación farmacológica de triazoles y bis-triazoles como el VIH-1 potentes inhibidores de la proteasa [17,18] y ligandos de tamaño específica para el ARNm de la horquilla bucles [19], respectivamente. Teniendo en cuenta el tremendo potence biológica de triazoles
y bis-triazoles en general y la actividad antimicrobiana, en particular, que, en nuestro esfuerzo continuo hacia la síntesis de moléculas farmacológicamente activas, diseñaron la síntesis de nuevos simétricos bis-1,2,3-triazoles y luego evaluados para actividades antimicrobianas. Los resultados biológicos obtenidos fueron muy interesantes y revelaron la mayoría de las moléculas sintetizadas para ser antimicrobianos potentes
Preparación:
El sistema de anillo de 1,2,3-triazol ha sido objeto de una investigación considerable, principalmente debido a su utilidad en la química orgánica sintética y también debido a las propiedades farmacológicas mostradas por algunos de sus derivados. En este contexto, decidimos explorar el sistema de anillo de 1,2,3-triazol como un nuevo andamio para cannabinoide ligands.20 Los cannabinoides son compuestos que pertenecen a diferentes familias estructurales que provocan diversas respuestas biológicas al interactuar con los receptores de cannabinoides, de los cuales dos se han identificado hasta el momento, CB1 y CB2. Estos receptores están implicados en muchos procesos bioquímicos y son por lo tanto interesante targets.21-24 terapéutico En particular, el receptor CB1 está involucrado en muchas diferentes trastornos relacionados con la ingesta de alimentos tales como la bulimia o la obesity.25-26 Desafortunadamente, rimonabant (Figura 1) , el primer antagonista CB1 potente y selectivo para llegar al mercado farmacéutico como agente contra la obesidad, se ha retirado recientemente
debido a posibles efectos depresivos Nuestro grupo informó de una serie de cannabinoides 1,2,4-triazoles resultantes en la identificación de LH-21 (Figura 1) [5 (4-clorofenil) -1 (2,4-diclorofenil) - -1H-1,2,4-triazol-3 hexilo] 0.28 LH-21 muestra las propiedades de antagonismo de los receptores CB1 selectivos y neutros, con una menor penetración en el cerebro que rimonabant.29-30
Preparación:
1-Se han sintetizado una serie de 1,2,3-triazoles como LH-21 análogos. En el curso de nuestras investigaciones tres informes que tratan de cannabinoide 1,2,3-triazoles han aparecido muy recientemente. En uno de ellos el grupo 1,2,3-triazol se reporta como elemento peptidomimético de antagonistas CB1 / TRPV1 mixtos. [11] Los otros dos informes centrados en 4-alcoxicarbonilo-1,5-diaril-1,2,3-triazoles [12] y 2 (fenoxi-carbonilo) metil-1,2,3-triazoles [13] como antagonistas cannabinoides CB1. Los resultados aquí presentados se refieren a la preparación de 2-alquil-1,2,3-triazoles como LH-21 análogos
En cuanto a cuestiones de síntesis [14] la aproximación más clásica a la síntesis de 1,2,3-triazoles implica térmica cicloadición 1,3-dipolar de azidas con alquinos, como había propuesto inicialmente por Huisgen. [15] Esta reacción sufrió de una falta de selectividad produciendo una mezcla de N1 / N3- y N2-sustituido 1,2,3-triazoles azidas cuando reaccionan con alquinos disustituidos asimétricos. [16] El descubrimiento de cobre (I) [17] y rutenio (II) [18] catalizada cicloadiciones abrieron el campo de la altamente eficiente ", haga clic en la química" entre azidas y alquinos Sin embargo, el uso de estas condiciones sólo sustituido-N3 N1 / isómeros 1,2,3-triazol se pueden preparar. Pocos métodos disponibles para la preparación selectiva de N2-sustituido-1,2,3-triazoles y se limitan a N2-hidroximetil -, [19] N2-alil - [, 21,21] o N2-aril-1, . 2,3-triazoles [22,23] por fin nos preparan y se aíslan los regioisómero N2-alquil-1,2,3-triazoles por alquilación de NH-1,2,3-triazoles. N2- [N (piperidin-1-il) acetamida] -1,2,3-triazol derivados también se reportan aquí por comparación con rimonabant. La asignación estructural de los diferentes regioisómeros se ilustra completamente usando técnicas de RMN.
Resultado:
La síntesis de NH-1,2,3-triazoles [2-6] se consiguió con un rendimiento aceptable (30-67%) por cicloadición de azida de butilestaño-tri-n con mono o disustituido alquinos 1 bajo condiciones de presión y de calefacción (Esquema 1). [24] Este procedimiento era conveniente con respecto a las cuestiones de seguridad utilizando azida butilestaño-tri-n en comparación con el ácido hidrazoico altamente explosivo. El grupo tributilestannil podría ser sustituido posteriormente por un protón en condiciones suaves. Los alquinos a partir 1a-1d se obtuvieron de fuentes comerciales y 1e se preparó [25] con un rendimiento excelente a partir del correspondiente benceno 1-etinil-4-metil
Los triazoles 2.6 A continuación se alquilaron con el bromuro de alquilo correspondiente en condiciones básicas utilizando el catalizador de transferencia de fase Bu4NBr26 de pagar los N-sustituido-1,2,3-triazoles deseados 7-17 (esquema 2). N-alquilación del asimétricos de 4,5-disustituidos-1,2,3-triazoles produce una mezcla de tres posibles regioisómeros: a, b N2- N-1 y N-c 3. Bajo las condiciones de alquilación utilizados aquí dos o tres regioisómeros se han aislado dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes de triazol.
.
2-1H-1,2,3-triazol puede prepararse por los métodos siguientes:
Un método utiliza la reacción de Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 con NH3. Un disolvente de 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 en MeCH2CO2H se trató con Cl2CHCHO 25g a 15 ° C durante ~ 1 h para dar 37,2 g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, que se trató con NH3-saturated.MeOH a 22 ± 5 ° C durante 2 horas para dar 50,5 % de 1,2,3-triazol.
Otro método: 2,2-dicloroacetaldehido se trató con clorhidrato de hidroxilamina para dar 80,5% de 2,2-dichloroacetaldoxime, que se trató con hidrazina para dar 70,1% hydrazon monoxima glioxal. La agitación en CHCl3 en presencia de SOCl2 y Et3N dieron 61,6% de 1,2,3-triazol [5].
El tercer método: 1H-1,2,3-triazol se preparó añadiendo tosilhidrazida a una mezcla de amoníaco y glioxal en metanol y agua en un recipiente sellado, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente para dar 53,4% 1 , 2,3-triazol, que se aisló por destilación el residuo [8, 9].
El cuarto método: 538g MeCONHN = CHCH = NOH y 74.8g AcONa se disolvieron en tolueno de 2,4 litros, seguido por la adición de 930.2g Ac2O, y la mezcla de reacción se agitó a 90-93 ° CC durante 4 h, se enfrió y filtró para dar un disolvente filtrado. MeOH (730g) se añadió gota a gota a esta última disolvente a <40 ° C y la mezcla resultante se agitó durante 4 h, se concentró a vacío, y se destila para dar 80% de 1,2,3-triazol [8, 9].
El quinto método: benzyltriazole autoclave con 5% Pd / C en AcOH a 50 ° C y 6 kg / cm2 durante 4 h dieron 89,8% de 1,2,3-triazol, mientras que la hidrogenación en EtOH tuvo éxito [8].
En vista de precio de las materias primas, las condiciones exigidas y rendimiento del producto en los procedimientos en cuestión, se seleccionaron el tercer método como el procedimiento más adecuado para la preparación de 1,2,3-triazol para el estudio.
2. EXPERIMENTAL
2.1 Preparación de tosilhidrazina
Esquema 1
Como se muestra en el esquema 1, tosilhidrazida se preparó por la reacción de cloruro de tosilo con hidrazina. Por lo tanto, 85% H2NNH2 • H2O (30 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de cloruro de tosilo en benceno (80 ml) durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitando a 60-70 ° C durante 50 minutos adicionales, seguido de, por arriba. El producto, tosilhidrazida, precipitando de la mezcla de reacción se aisló por filtración, y se secó a 56 ° C. Se lavó con agua hasta que quede libre de H2NNH2 • HCl, a continuación, resecado a 50 ° C durante 5 h. El producto (15 g, 80,6%) es un sólido cristalino blanco, pf 105 ° C (descomposición) como la literatura [10] informó.
Anal. IR (KBr), v = 3400, 3255, 1650, 1230, 820cm-1, que es igual que espectrograma estándar Sadtler.
2.2 Síntesis de 1,2,3-triazol
Esquema 2
Como se muestra en el esquema 2, 1,2,3-triazol se preparó por la reacción de tosilhidrazida con glioxal seguido de tratamiento con amoníaco. Por lo tanto, se añadió una solución de tosilhidrazina (20 g) y ácido acético (1 ml) en metanol (180 ml) gota a gota a una solución agitada de glioxal (31ml de solución al 40%) en metanol (100 ml). Algunos sólido se separó a cabo durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. Una corriente de amoniaco se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 45 minutos .Durante la adición de amoníaco la temperatura de reacción se elevó a 55 ° C, y luego lentamente se redujo a 30 ° C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con 25% de metanol en éter (250 ml) .El sólido separado se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se destiló para aislar 1,2,3-triazol (5,0 g, 66,8%). la fracción recogida a 42 ° C (0,25 mm) fue identificado como 1,2,3-triazol, un líquido de color amarillo pálido.
2.3 Análisis del producto
Encontrado: pf, 23-24 ° C; RMN (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Requiere: mp, 23 ° C; RMN (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la industria, tosilhidrazida se produce a partir de 40% H2NNH2 路 H2O, el rendimiento es 76% y la pureza es del 95%. A medida que el producto tiende a ser hidrolizado, el producto es termolábil y apto para ser el material de preparación de 1,2,3-triazol. El rendimiento y la pureza del producto se pueden elevar adecuadamente mediante el aumento de la dosis de H2NNH2 • H2O, por lo tanto, alta concentración (85%) de H2NNH2 • H2O se usó como material. La reacción de la preparación de tosilhidrazina es afectado principalmente por factores tales como la relación molar entre los materiales y la temperatura de reacción. En lo que se refiere a la temperatura de reacción, 60-70 ° C es óptima para esta reacción. De lo contrario, no es aconsejable para alargar el tiempo de reacción, ya que hemos obtenido un alto rendimiento (80,6%) del producto después de reaccionar durante 1,5 h (véase la Tabla 1).
Mientras que la síntesis de 1,2,3-triazol, muchos experimentos para estudiar se realizaron los factores que influyen en la reacción. En los experimentos, por ejemplo, se seleccionaron diferentes relaciones molares de tosilhidrazida (A) y glioxal (B). De lo contrario, nos tomamos tres diversas maneras de materiales además: la primera, A y B se añadieron simultáneamente en una agitada disolvente de metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco; la segunda, una solución de glioxal en metanol se añadió a una solución agitada de tosilhidrazida en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco; el tercero, se añadió una solución de tosilhidrazida en metanol gota a gota a una solución agitada de glioxal en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco. Los resultados de los experimentos se muestran en la tabla 2.
En consecuencia, nos hemos enterado de la condición óptima para la síntesis de 1,2,3-triazol. La relación de (A) y glioxal (B) 1: 2,7 debe ser seleccionado, y la tercera forma de materiales de adición es la mejor.
Por cierto, 1,2,3-triazol debe ser aislado por destilación al vacío, debido a su termolabilidad a> 200 ° C.
Tabla 1 El rendimiento de tosilhidrazida en diferente tiempo de reacción
El tiempo de reacción / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendimiento /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tabla 2 El rendimiento de 1,2,3-triazol en forma diferente y la adición de diversos relación molar de A y B
Manner
Relación Primero Segundo Tercero
Salida (g) de salida Rendimiento (g) Límite de salida (g) Rendimiento
1.3 2.1 28.1% 30.7% 2.3 3.2 42.8%
2,0 2,8 37,4 3,2% 42,8% 4,3 57,4%
2,7 3,6 48,1 3,8% 50,8% 5,0% 66,8
3,5 2,9 38,7 3,4% 45,4% 4,1 54,8%
5,0 2,7 36,1% 3,2% 42,8 3,8 50,8%
4. Conclusiones
Se estableció un método de preparación de tosilhidrazida con alta pureza, por la reacción de MeC6H4SO2Cl (I) con H2NNH2 • H2O (II) en presencia de benceno como disolvente y relación molar de I-II 1: 2 a 60-70 ° C durante 1,5 se obtuvo h, con el rendimiento of80.6% de producto. Es un sólido cristalino blanco después de ser purificado, pf 105 ° C (descomposición).
El proceso eficaz para la producción de 1,2,3-triazol se resume como sigue: Una solución de tosilhidrazida y ácido acético en metanol se añadió gota a gota a una solución agitada de glioxal en metanol seguido por borboteo de una corriente de amoniaco. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, el producto se aisló por destilación el residuo. Cuando la relación molar de tosilhidrazida y glioxal es de 1: 2,7, da el rendimiento de 66,8% para 1H-1,2,3-triazol. El producto puro es un líquido de color amarillo pálido, mp.23-25 ° C.
El rendimiento total de 1,2,3-triazol es de hasta 53,8% en el procedimiento de MeC6H4SO2Cl como un solo material. Así que el procedimiento es recomendable para su beneficio economía
El tazobactam es un compuesto que inhibe la acción de β-lactamasas bacterianas. Se combina con la piperacilina antibiótico β-lactámico de espectro extendido en el piperacilina fármaco / tazobactam (nombre comercial Tazocin; también Zosyn, Piprataz). Es uno de los tratamientos antibióticos preferidos para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) causada por Pseudomonas aeruginosa. Se amplía el espectro de piperacilina por lo que es eficaz contra los organismos que expresan β-lactamasa y normalmente degradar piperacilina. El tazobactam sódico es un derivado del núcleo de penicilina y es una sulfona del ácido penicilánico
[1] Grimmett, MR, en Comprehensive Organic Chemistry, Barton, DHR; Ollis, W. D., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1979); Vol. 4, p 357.
Wamhoff, H., en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, AR; Rees, C. W., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1984); Vol. 5, Parte 4A, p 669
[2] Jadhav S, Rai M, L y Khillare Durrani A, asiática J. Chem., 2010, 22 (6), 4.245-4.248.
Bekircan O y H Bektas, Moléculas, 2006, 11 (6), 469-477.
Mathew V, Keshavayya J y Vaidya V P, Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (9), 1048-1058.
[3] Burghate MK, Burghate SK y Berad BN, J. Chem india. Soc., 2008, 85, 561-565.
Jayacharan E, Shivkumar B y Perumal R, Indiana. J. Hetero-cycl. Chem., 2005, 15, 145-148.
Sztanke R, Pasternak K y K Jozwiak, Biorg. Med. Chem., 2006, 14 (2), 3.635 a 3642.
Prakash OP, Bhardwaj V, Kumar R y Aneja KR, Eur. J. Med. Chem., 2004, 39 (12), 1073-1077.
Liu P, Zhu S, Xie P, Xie W, Y y Zhang Jiang D, Biorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3261-65.
Lebouvier N, Pagniez F, Bault GL y ML Borgne, Biorg. Med. Chem. Lett., 2006, 17 (13), 3686 a 3689.
Magdum C S y P Shirodkar Y, J. Pharm. Res., 2005, 4 (3), 48-50.
4-Modzelewska BB, Jagiello WE (2000) Síntesis y actividad biológica de BIS-
Derivados de 1,2,4-triazol y BIS-1,3,4-tiadiazol. Acta Pol Pharm
57 (3): 199-204
. Jin JY, Zhang LX, Chen XX, Zhang AJ, Zhang HL (2007) Síntesis y
Actividades biológicas de 6-aril-3-(3-hidroxi-propil) 7H-1,2,4-triazol [3,4-b]
[1,3,4] tiadiazinas. Moléculas 12: 297-303. doi: 10.3390 / 12030297.
. Sanghvi YS, Bhattacharya BK, Kini GD, Matsumoto SS, Larson SB, WB Jolley,
Robins RK, Revankar GR (1990) La inhibición del crecimiento celular y la inducción de
la diferenciación de células de leucemia mieloide humana en la cultura de carbamoíl
congéneres de ribavirina. J Med Chem 33: 336. doi: 10.1021 / jm00163a054
[5] Hardas K, Oda M. Japón, JP06 41.092, 1994-02-15.
[6] Singh I P, Spevak P, Spevak P et al. Canadá, US5478947, 1995
[7] Hardas K, Oda M. Japón, JP07278121, 1995
[8] Harda, K. Synlett, 1998, (4): 431-3.
[9] Hardas K, Matsushita A, Oda M. Japón, JP07126257,1995
[10] Dragutan V, Dragutan I. Bucuresti, Ro100922, 1991
[11]. Rostovtsev VV, Verde LG, Fokin VV, Sharpless KB (2002) un proceso gradual Huisgen Cicloadición: Cobre (I) catalizada regioselectiva Ligadura de azidas y alquinos terminales. Angew Chem Int Ed 41: 2596. doi: 10.1002 / 1.521 a 3.773 (20020715) 41: 143.0.CO; 2-4.
[12]. Wang Q, Chan RC, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG (2003)
La bioconjugación por el cobre (I) catalizada por azida-alquino [3 + 2] cicloadición. J Am Chem Soc 125: 3192. doi: 10.1021 / ja021381e
[13]. Kolb HC, Sharpless KB (2003) El impacto creciente de química modular en el descubrimiento de fármacos. Drogas Discov Today 8: 1128. doi: 10.1016 / S1359-6446 (03) 02933-
7.
[14]. Lewis WG, Verde LG, Grynszpan F, Radic Z, Carlier PR, Taylor P, Finn MG, Sharpless KB (2002) Haga clic en Química In Situ: acetilcolinesterasa como un recipiente de reacción para la Asamblea selectiva de un inhibidor femtomolar de una serie de bloques de construcción . Angew Chem Int Ed 41: 1053
[15]. Speers AE, Adam GC, Cravatt BF (2003) basado en la actividad de proteínas de perfiles in vivo usando un cobre (I) catalizada por azida-alquino [3 +2] cicloadición. J Am Chem Soc 125: 4686. doi: 10.1021 / ja034490h
إرسال تعليق