1,2,3-Triazol-Effekt ANTIMIKROBIELLE
Einleitung:
1,2,3 Triazole ist wichtig, Art der heterozyklischen Verbindung erfolgreiche Anwendung in der Medizin und als Agrochemikalien [1]
Anzahl der fünfgliedrigen stickstoffhaltigen heterocy-zeuge, haben sich als potenzielle Chemo und pharmakotherapeutische Mittel sein. Das biologische Profil der TRIA-azole Derivate ist sehr umfangreich [2]
symmetrischen Triazol-Rest wird berichtet, dass ein breites Spektrum an pharmakologischen Aktivitäten wie antibacte-Rial zeigen, Pilze, Mikroben, antimycobacte-rial, Antioxidationsmittel, schmerzstillende, fiebersenkende, Antican-cer, krampflösende und anti inflammatoryactivi-Bindungen [3]
Anzahl der fünfgliedrigen stickstoffhaltigen heterocy-zeuge, haben sich als potenzielle Chemo und pharmakotherapeutische Mittel sein. Das biologische Profil der TRIA-azole Derivate ist sehr umfangreich. Verbindungen, die eine symmetrische Triazol-Rest wird berichtet, dass ein breites Spektrum an pharmakologischen Aktivitäten wie antibacte-rial, Pilze, Mikroben, antimycobacte-rial, Antioxidationsmittel, schmerzstillende, fiebersenkende, Antican-cer, anticonvulsant23 und entzündungshemmende activi-Beziehungen zu zeigen. Diese Beobachtungen veranlasste uns, N synthetisieren [5-(substituiertes Phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl] isonicotinamid-Derivate und 4-(substituiertes Benzylidenamino) -5 pyridin-4-yl) -4H- 1,2,4-Triazol-3-thiol-Derivate mit Isonicotinsäure als Ausgangsmaterial durch zwei verschiedene Systeme. In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir die Synthese, CHARAC-metrierung und antimikrobielle sowie entzündungshemmende Aktivitäten der synthetisierten Triazol-Derivate. Die Struk-tur zu Verbindungen zugewiesen wurde durch ihre ana-lytischen und anderen spektralen Daten untermauert
Die meisten der stickstoffhaltigen Molekülen sind pharmakologisch sehr aktiv, die auf die Tatsache, dass stickstoffhaltige Verbindungen sind Teil des biomolekularen Vielfalt [1-7] zugeschrieben werden kann. Zu den pharmakologisch aktiven stickstoffhaltigen Verbindung, einer Vielzahl von 1,2,3-Triazole und deren Derivate beträchtliche Aufmerksamkeit in den letzten Jahrzehnten aufgrund ihrer chemo Wert. Viele 1,2,3-Triazolen wie Bis-Triazole, gefunden werden, um eine starke antimikrobielle analgetische, entzündungshemmende, lokalanästhetische antikonvulsive, anti-neoplastischen, anti-Malaria-, und antivirale Mittel [4]
Einige von ihnen zeigten antiproliferative, Anti-Krebs-Aktivität, und mehrere sind als DNA-spaltMittel und Kaliumkanalaktivatoren eingesetzt. Diese Art von verschiedenen biologischen Funktionen ist auch mit einer Vielzahl von Bis-Triazole gemeldet. Die "Klick-Chemie" Ansatz ist die am weitesten verbreitete Methode für die Synthese von Bibliotheken aus einer großen Anzahl von biologisch aktiven Molekül
Rahmenbedingungen insbesondere für die regioselektive Synthese von 1,2,3-Triazolen, die das Kupfer (I) beinhaltet - katalysierten Cycloaddition zwischen Aziden und terminalen Alkinen (CuAAC). Diese Reaktion ist als die "Creme de la Creme" der "Klick-Reaktionen" bezeichnet und hat Anwendung in verschiedenen Facetten der Wirkstoffforschung gefunden, wie es ermöglicht einen modularen Ansatz, um neue zu erzeugen
Pharmakophoren Verwendung einer Sammlung von verlässlichen chemischen Reaktionen [11,12]. Somit ist die Entwicklung der Kupfer (I) katalysierte 'Triazol Klick-Chemie "hat zu vielen interessanten Anwendungen, einschließlich der Synthese, medizinische Chemie, Molekularbiologie und Materialwissenschaften geführt. Die Bioorthogonalität von Azid und Alkinen [13] hat die Verwendung ihrer [3 + 2]-Cycloaddition in verschiedenen erlaubt
biologische Anwendungen einschließlich Ziel geführte Synthese [14] und aktivitätsbasierten Protein-Profiling [15]. Von besonderem Interesse wäre die dimeren heterocyclebased Liganden, die für bestimmte Ziel Interaktionen konzipiert sind sein. Verschiedene Ansätze für die Synthese von biologisch relevanten Bis-Triazole berichtet wurden, umfassen Cu (I) - katalysierte 1,3-dipolare Cycloaddition mit monoazides
Diacetylenen oder die monoacetylenes mit Diazide. Zum Beispiel wird die Synthese von Bis-Triazole durch die Reaktionen von Bis (azidomethyl) Benzole mit mehreren substituierten Acetylenen [16] berichtet. Kürzlich wurde viel Aufmerksamkeit auf die Synthese und pharmakologische Bewertung von Triazolen und Bis-Triazole als wirksame HIV-1-Proteaseinhibitoren [17,18] und größenspezifische Liganden für die mRNA-Haarnadel-Schleifen bezahlt worden [19] verbunden. Keeping Berücksichtigung der enormen biologischen Potenz der Triazole
und Bis-Triazole im allgemeinen und die antimikrobielle Aktivität Insbesondere haben wir in unserem kontinuierlichen Bestreben zur Synthese von pharmakologisch aktiven Molekülen entwickelt die Synthese neuer unsymmetrischen Bis-1,2,3-Triazole und bewertet diese für antimikrobielle Aktivitäten dann. Die erhaltenen Ergebnisse biologischen waren sehr interessant und zeigte die meisten der synthetisierten Moleküle potente antimikrobielle Mittel sein
Zubereitung:
Die 1,2,3-Triazol-Ringsystem ist aufgrund seiner Nützlichkeit in der synthetischen organischen Chemie und auch wegen der durch einige seiner Derivate pharmakologische Eigenschaften gezeigt, die Gegenstand beträchtlicher Forschung hauptsächlich. In diesem Zusammenhang haben wir beschlossen, die 1,2,3-Triazol-Ringsystem als neues Gerüst für Cannabinoid ligands.20 Cannabinoide sind Verbindungen zu verschiedenen Strukturfamilien, die verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen, indem die Interaktion mit den Cannabinoid-Rezeptoren gehören, zu erkunden, von denen zwei Es wurden bisher identifizierten, CB1 und CB2. Diese Rezeptoren werden in vielen biochemischen Prozessen so interessante therapeutische targets.21-24 Insbesondere beteiligt und wird die CB1-Rezeptor in verschiedenen Nahrungsaufnahme bezogenen Störungen wie Bulimie oder obesity.25-26 Leider Rimonabant beteiligt (Abbildung 1) , der erste wirksame und selektive CB1-Antagonist, den Pharmamarkt als Mittel gegen Fettsucht zu erreichen, wurde vor kurzem zurückgezogen
Wegen möglicher depressive Wirkungen Unsere Gruppe berichtete über eine Reihe von Cannabinoid-1,2,4-Triazole, was zur Identifizierung des LH-21 (Abbildung 1) [5-(4-Chlorphenyl) -1 (2,4-Dichlorphenyl) - 3-Hexyl-1H-1,2,4-Triazol] .28 LH-21 zeigt selektive und neutralen CB1-Rezeptor-Antagonismus Eigenschaften mit geringeren Eindringen in das Gehirn als rimonabant.29-30
Zubereitung:
1 haben wir eine Reihe von 1,2,3-Triazolen wie LH-21-Analoga synthetisiert. Im Verlauf unserer Forschung drei Umgang mit 1,2,3-Triazole Cannabinoid haben vor kurzem erschienen ist. In einem von ihnen die 1,2,3-Triazol-Gruppe als peptidomimetische Element Misch CB1 / TRPV1-Antagonisten berichtet. [11] Die beiden anderen Berichte über 4-Alkoxycarbonyl-1,5-Diaryl-1,2,3 fokussiert Triazolen [12] und 2-(phenoxy-carbonyl) methyl-1,2,3-Triazolen [13] als CB1-Antagonisten. Die hier berichteten Ergebnisse befassen sich mit der Herstellung von 2-Alkyl-1,2,3-Triazole als LH-21-Analoga
Bezüglich der synthetischen Ausgaben [14] Der klassische Ansatz zur Synthese von 1,2,3-Triazolen beinhaltet thermische 1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden mit Alkinen, wie ursprünglich von Huisgen vorgeschlagen. [15] Diese Reaktion litt unter einem Mangel an Selektivität ergab ein Gemisch von N1 / N3- und N2-substituierten 1,2,3-Triazolen, wenn Aziden mit unsymmetrischen disubstituierten Alkinen. [16] Die Entdeckung von Kupfer (I) [17] und Ruthenium (II) [18] katalysierte Cyclo eröffnet das Feld der hocheffizienten "Klick-Chemie" zwischen Aziden und Alkinen jedoch mit diesen Bedingungen nur N1 / N3-substituierten 1,2,3-Triazol-Isomere hergestellt werden kann. Einige Verfahren sind zur selektiven Herstellung von N 2-substituierten 1,2,3-Triazolen zur Verfügung und sie werden in N2-Hydroxymethyl -, [19] N 2-Allyl - [, 21,21] oder N2-Aryl-1, 2,3-Triazole. [22,23] Wir haben endlich hergestellt und isoliert die Regioisomers N2-Alkyl-1,2,3-Triazole durch Alkylierung von NH-1,2,3-Triazole. N2-[N-(piperidin-1-yl) acetamid] -1,2,3-triazol-Derivate werden auch hier durch Vergleich mit Rimonabant gemeldet. Die strukturelle Zuordnung der verschiedenen Regioisomere wurde vollständig dargestellt mittels NMR-Techniken.
Ergebnis:
Die Synthese von NH-1,2,3-Triazolen [2-6] wurden in akzeptablen Ausbeuten (30-67%) durch Cycloaddition von Tri-n-butylzinnazid mit mono-oder disubstituierten Alkinen 1 unter Druck und Wärmebedingungen erreicht (Schema 1). [24] das Verfahren war bequem zu den Fragen der Sicherheit unter Verwendung von Tri-n-butylzinnazid, verglichen mit dem hochexplosiven Stickstoffwasserstoffsäure. Die Tributylstannyl Gruppe könnte anschließend durch ein Proton unter milden Bedingungen ersetzt werden. Die Ausgangs Alkinen 1a-1d wurden aus kommerziellen Quellen erhalten und 1e wurde [25] in guter Ausbeute aus dem entsprechenden 1-ethylnyl-4-Methyl-benzol
Triazole 2-6 wurden dann mit dem entsprechenden Alkylbromid unter basischen Bedingungen unter Verwendung des Phasentransferkatalysators Bu4NBr26, um die gewünschten N-substituierten 1,2,3-Triazolen 7-17 (Schema 2) erhalten alkyliert. N-Alkylierung von unsymmetrischen 4,5-disubstituierten 1,2,3-Triazolen ein Gemisch von drei möglichen Regioisomere: einer N2, b N-1 und C-N-3. Unter Alkylierungsbedingungen welche hier zwei oder drei Regioisomere wurden in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten Triazol isoliert.
.
2-1H-1,2,3-triazol kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein Verfahren nutzt die Reaktion der Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 mit NH3. Ein Lösungsmittel von 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 in MeCH2CO2H wurde mit 25g Cl2CHCHO bei 15 ° C für ~ 1 Stunde auf 37.2g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, die mit NH3-saturated.MeOH bei 22 ± 5 ° C für 2 h auf 50,5 behandelt, wurde behandelt, % 1,2,3-Triazol.
Eine andere Methode: 2,2-Dichloracetaldehyd wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid behandelt, um 80,5% 2,2-dichloroacetaldoxime, die mit Hydrazin behandelt wurde, um 70,1% geben Glyoxal Monoxim Hydrazon. Rühren in CHCl 3 in Gegenwart von SOCl 2 und Et3N ergab 61,6% 1,2,3-Triazol [5].
Das dritte Verfahren: 1H-1,2,3-Triazol wurde durch Zugabe Tosylhydrazid zu einer Mischung aus Ammoniak und Glyoxal in Methanol und Wasser in einem geschlossenen Behälter hergestellt wird, und die Reaktionsmischung wurde für 15h bei Raumtemperatur gerührt, um 53,4% zu ergeben 1 , 2,3-triazol, das durch den Rest der Destillation isoliert wurde [8, 9].
Das vierte Verfahren: 538g MeCONHN = CHCH = NOH und 74.8g AcONa wurden in 2,4 l Toluol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Ac 2 O 930.2g, und die Reaktionsmischung wurde bei 90-93 ° CC für 4 h gerührt, abgekühlt und filtriert, um einen geben Filtrat Lösungsmittel. MeOH (730 g) wurde tropfenweise zu dieser Lösungsmittel bei <40 ° C zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 4 h gerührt, im Vakuum konzentriert und destilliert, um 80% zu ergeben 1,2,3-Triazol [8, 9].
Die fünfte Methode: Autoklavieren benzyltriazole mit 5% Pd / C in AcOH bei 50 ° C und 6 kg / cm2 für 4h gab 89,8% 1,2,3-Triazol, während der Hydrierung in EtOH nicht erfolgreich war. [8]
In Anbetracht der Kosten für Rohstoffe, verlangten Bedingungen und die Ausbeute des Produkts in den betreffenden Verfahren, wählten wir die dritte Methode, wie das am besten geeignete Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Triazol zu studieren.
2. Versuchs
2.1 Herstellung Tosylhydrazin
Schema 1
Wie in Schema 1 gezeigt, wurde Tosylhydrazid durch Umsetzung von Tosylchlorid mit Hydrazin hergestellt. So wurde 85% H2NNH2 • H 2 O (30 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Tosylchlorid in Benzol (80 ml) für 40 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei 60-70 ° C für weitere 50 Minuten, gefolgt von Aufeinanderlegen. Das Produkt, Tosylhydrazid, Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration isoliert und bei 56 ° C getrocknet. Es wurde mit Wasser, bis sie frei von H2NNH2 • HCl gewaschen, dann bei 50 ° C für 5 h Nachtrocknung. Das Produkt (15 g, 80,6%) ist ein weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 105 ° C (Zersetzung) als einen der Literatur [10] beschrieben.
Anal. IR (KBr), v = 3400, 3255, 1650 1230, 820cm-1, das gleiche wie Sadtler Standard Spektrogramm ist.
2.2 Synthese von 1,2,3-Triazol
Schema 2
Wie in Schema 2 gezeigt, wurde 1,2,3-Triazol durch Umsetzung von Glyoxal mit Tosylhydrazid gefolgt von einer Behandlung mit Ammoniak hergestellt. So wurde eine Lösung von Tosylhydrazin (20 g) und Essigsäure (1 ml) in Methanol (180 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal (31ML 40% ige Lösung) in Methanol (100 ml) zugegeben. Einige Feststoff wurde während der Zugabe getrennt. Die Reaktionsmischung wurde dann für weitere 15 Minuten gerührt. Ammoniakstrom wurde durch die Reaktionsmischung für 45 Minuten .Während die Ammoniakzugabe stieg die Reaktionstemperatur auf 55 ° C und dann langsam tropfenweise zu 30 ° C geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit 25% Methanol in Ether (250 ml) verdünnt .Die abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 1,2,3-Triazol zu isolieren (5,0 g, 66,8%). die bei 42 ° C (0,25 mm) gesammelte Fraktion wurde als 1,2,3-Triazol, hellgelbe Flüssigkeit identifiziert.
2.3 Produktanalyse
Gefunden: mp, 23-24 ° C; NMR (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Benötigt: mp, 23 ° C; NMR (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. Ergebnisse und Diskussion
In der Industrie ist Tosylhydrazid von 40% H2NNH2 路 H2O hergestellt wird, ist die Ausbeute 76% und die Reinheit beträgt 95%. Da das Produkt dazu neigt, hydrolysiert werden, ist das Produkt Thermolabilität und ungeeignet, um Material zur Herstellung von 1,2,3-Triazol ist. Die Ausbeute und Reinheit des Produktes kann durch die Erhöhung der Dosierung richtig von H2NNH2 • H2O erhöht werden, damit eine hohe Konzentration (85%) der H2NNH2 • H2O wurde als Material verwendet. Die Reaktion zur Herstellung Tosylhydrazin wird hauptsächlich von solchen Faktoren, wie Molverhältnis unter Materialien und Reaktionstemperatur beeinflußt. Soweit die Reaktionstemperatur betrifft, ist 60-70 ° C optimal für diese Reaktion. Andernfalls ist es nicht ratsam, die Reaktionszeit zu verlängern, da wir hohe Ausbeute (80,6%) des Produkts nach der Reaktion für 1,5 Stunden (siehe Tabelle 1) erhalten.
Während die Synthese von 1,2,3-Triazol, viele Experimente, um zu studieren die Einflussfaktoren auf die Reaktion durchgeführt. In Experimenten zum Beispiel wählten wir verschiedene Molverhältnisse von Tosylhydrazid (A) Glyoxal und (B). Ansonsten haben wir drei verschiedene Arten von Materialien hinaus: die erste, A und B wurden gleichzeitig in einer gerührten Lösungsmittel Methanol, gefolgt von blubbernden einen Strom von Ammoniak; die zweite, eine Lösung von Glyoxal in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von Tosylhydrazid in Methanol, gefolgt von Einleiten eines Ammoniakstrom hinzugefügt wird; die dritte, wurde eine Lösung von Tosylhydrazid in Methanol tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal in Methanol, gefolgt von Einblasen eines Stromes von Ammoniak zugegeben. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 2 gezeigt.
Folglich haben wir die optimale Voraussetzung für die Synthese von 1,2,3-Triazol gefunden zu haben. Das Verhältnis von (A) Glyoxal und (B) 1: 2,7 gewählt werden, und die dritte Art von Materialien hinaus ist das beste.
Übrigens sollte 1,2,3-Triazol durch Vakuumdestillation aufgrund seiner Thermolabilität bei> 200 ° C isoliert werden.
Tabelle 1. Die Ausbeute an Tosylhydrazid bei verschiedenen Reaktionszeit
Reaktionszeit / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendite /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tabelle 2. Die Ausbeute an 1,2,3-Triazol auf verschiedenen Zugabe Weise und verschiedenen Molverhältnis von A und B
Weise
Verhältnis Erste Zweite Dritte
Ausgang (g) Ausbeute Ausgang (g) Streck Ausgang (g) Ausbeute
1.3 2.1 2.3 28.1% 30.7% 3.2% 42.8
2,0 2,8 37,4% 42,8% 3,2 4,3 57,4%
2,7 3,6 48,1% 3,8 5,0 50,8% 66,8%
3,5 2,9 38,7% 45,4% 3,4 4,1 54,8%
5,0 2,7 36,1% 3,2 3,8 42,8% 50,8%
4.CONCLUSIONS
Bei 60-70 ° C 1,5 2: Herstellungsverfahren für Tosylhydrazid mit hoher Reinheit wurde festgestellt, das durch die Reaktion von MeC6H4SO2Cl (I) mit H2NNH2 • H 2 O (II) in Gegenwart von Benzol als Lösungsmittel und Molverhältnis von I-II 1 h, mit dem Ertrag of80.6% Produkt erhalten. Es ist ein weißer, kristalliner Feststoff, nachdem er gereinigt, Fp 105 ° C (Zersetzung).
Eine Lösung von Tosylhydrazid und Essigsäure in Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal in Methanol, gefolgt von Einleiten eines Ammoniakstrom hinzugefügt: Die wirksame Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Triazol wird wie folgt zusammengefasst. Das Reaktionsgemisch wurde 15h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Produkt von dem Rückstand der Destillation isoliert. Wenn das Molverhältnis von Glyoxal Tosylhydrazid und 1: 2,7, gibt es die Ausbeute von 66,8% für die 1H-1,2,3-triazol. Das reine Produkt ist eine hellgelbe Flüssigkeit, mp.23-25 ° C.
Die Gesamtausbeute von 1,2,3-Triazol ist bis zu 53,8% in der Prozedur aus MeC6H4SO2Cl als einem Material. Also das Verfahren ist ratsam, für seine Wirtschaft profitieren
Tazobactam ist eine Verbindung, die die Wirkung von bakteriellen β-Lactamasen hemmt. Es wird mit dem erweiterten Spektrum β-Lactam-Antibiotikum Piperacillin in der Droge Piperacillin / Tazobactam (, auch Zosyn, Piprataz Handelsnamen Tazocin) kombiniert. Es ist eine der bevorzugten Antibiotika-Behandlungen für ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) durch Pseudomonas aeruginosa verursacht. Es erweitert das Spektrum von Piperacillin, indem es wirksam gegen Organismen, die β-Lactamase auszudrücken und würde normalerweise Piperacillin verschlechtern. Tazobactam-Natrium ist ein Derivat des Penicillin-Kern und eine Penicillansäure Sulfon
[1] Grimmett, MR, in Comprehensive Organic Chemistry, Barton, DHR; Ollis, W. D., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1979); Vol. 4, S. 357.
Wamhoff, H., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry , Katritzky, AR; Rees, C. W., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1984); Vol. 5, Teil 4A, S. 669
[2] Jadhav S, M Rai, Khillare L und Durrani A, asiatischen J. Chem., 2010, 22 (6), 4245-4248.
Bekircan O und H Bektas, Moleküle 2006, 11 (6), 469-477.
Mathew V, J und Keshavayya Vaidya V P, Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (9), 1048-1058.
[3] Burghate MK, SK und Burghate Berad BN, J. Indian Chem. Soc., 2008, 85, 561-565.
Jayacharan E, B und Shivkumar Perumal R, Ind. J. Hetero-cycl. Chem., 2005, 15, 145-148.
Sztanke R, K und Pasternak Jozwiak K, Biorg. Med. Chem., 2006, 14 (2), von 3635 bis 3642.
Prakash OP, Bhardwaj V, R und Kumar Aneja KR, Eur. J. Med. Chem., 2004, 39 (12), 1073-1077.
Liu P, Zhu S, P Xie Xie W, Y und Zhang Jiang D, Biorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3261-65.
Lebouvier N, Pagniez F, Bault GL und ML Borgne, Biorg. Med. Chem. Lett., 2006, 17 (13), 3686-3689.
Magdum C S und P Shirodkar Y, J. Pharm. Res., 2005, 4 (3), 48-50.
4-Modzelewska BB, Jagiello WE (2000) Synthese und biologische Aktivität von Bis
1,2,4-Triazol-und Bis-1,3,4-thiadiazol-Derivate. Acta Pol Pharm
57 (3): 199-204
. Jin JY, Zhang LX, Chen XX, Zhang AJ, Zhang HL (2007) Synthesen und
Biologische Aktivität der 6-Aryl-3-(3-hydroxy-propyl) -7H-1,2,4-Triazolo [3,4-b]
[1,3,4] Thiadiazine. Moleküle 12: 297-303. doi: 10,3390 / 12030297.
. Sanghvi YS, Bhattacharya BK, Kini GD, Matsumoto SS, Larson SB, WB Jolley,
Robins RK, Revankar GR (1990) Wachstumshemmung und Induktion von zellulärer
Differenzierung von menschlichen myeloiden Leukämiezellen in Kultur durch Carbamoyl
Kongenere von Ribavirin. J Med Chem 33: 336. doi: 10.1021 / jm00163a054
[5] Hardas K, M. Oda Japan, JP06 41092, 1994.02.15.
[6] Singh I P, P Spevak, Spevak P et al. Kanada, US5478947 1995
[7] Hardas K, M. Oda Japan, JP07278121 1995
[8] Harda, K. Synlett, 1998, (4): 431-3.
[9] Hardas K, Matsushita A, Oda M. Japan, JP07126257,1995
[10] Dragutan V, Dragutan I. Bucuresti, Ro100922 1991
[11]. Rostovtsev VV, Grün LG, Fokin VV, Sharpless KB (2002) eine schrittweise Huisgen-Cycloaddition Prozess: Kupfer (I) katalysierte regioselektive Ligation von Aziden und terminalen Alkinen. Angew 41: 2596. doi: 10.1002 / 1521-3773 (20.020.715) 41: 143.0.CO; 2-4.
[12]. Wang Q, Chan RC, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG (2003)
Biokonjugation von Kupfer (I) katalysierte Azid-Alkin-[3 + 2]-Cycloaddition. J Am Soc Chem 125: 3192. doi: 10.1021 / ja021381e
[13]. Kolb HC, Sharpless KB (2003) Die zunehmenden Auswirkungen der Klick-Chemie auf die Wirkstoffforschung. Drogen Discov Heute 8: 1128. doi: 10.1016 / S1359-6446 (03) 02933-
7.
[14]. Lewis WG, Grün LG, Grynszpan F, Radic Z, Carlier PR, Taylor P, Finn MG, Sharpless KB (2002) In-situ-Klick-Chemie: Acetylcholinesterase als Reaktionsgefäß für die selektive Montage einer femtomolaren Inhibitor aus einer Reihe von Building Blocks . Angew 41: 1053
[15]. Speers AE, Adam GC, Cravatt BF (2003) Activity-Based Protein-Profiling in vivo unter Verwendung eines Kupfer (I) katalysierte Azid-Alkin-[3 + 2]-Cycloaddition. J Am Soc Chem 125: 4686. doi: 10.1021 / ja034490h.
[16]. Abu-Orabi TS, Atfah MA, Jibril I, Marii F, Ali AS (1991) dipolare Cyclo Reaktionen der organischen Bisazide mit einigen Acetylen-Verbindungen. Gazz Chim Ital 121: 397
[17]. Whiting M, Tripp JC Lin YC, Lindstorm W, AJ Olson, Elder JH, Sharpless KB, Fokin VV (2006) schnelle Entdeckung und Struktur? Aktivität Profilierung der neuen Inhibitoren von Human Immunodeficiency Virus Typ 1-Protease durch das Kupfer Aktiviert (I) katalysierte Synthese von 1,2,3-Triazole und deren weitere Funktionalisierung. J Med Chem 49: 7697. doi: 10.1021 / jm060754 +.
[18]. Whiting M, J Muldoon, Lin YC, Silverman SM, Lindstrom W, AJ Olson, Kolb HC, Finn MG, Sharples KB, Elder JH, Fokin VV (2006) Inhibitoren der HIV-1-Protease mithilfe von In-situ-Klick-Chemie. Angew 45: 1435. doi: 10.1002 / anie.200502161.
[19]. Thomas JR, Liu X, Hergenrother PJ (2005) Größe-spezifische Liganden für die RNA-
[20]. Barral, K .; Moorhouse, A. D .; Moses, J. E. Org. Lett. 2007 9 1809.
[21]. Graham, E. S .; Ashton, J. C .; Glas, M. Front. Biosci. 2009, 14, 944
[23]. Jagerovic, N .; Fernandez-Fernandez, C .; Goya, P. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 205.
[24]. Marriott, K. S .; Huffman, J. W. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 187.
[25]. Viveros, M. P .; de Fonseca, F. R .; Bermudez-Silva, F. J .; McPartland, J. M. Endocr. Metab. Immun Disord. Drogen Ziele 2008, 8, 220.
[26]. Di Marzo, V. Drug Discov. Heute 2008, 13, 1026.
[28]. Silva, A. M. S .; Sousa, R. M. S .; Jimeno, M. L .; Blanco, F .; Alkorta, ich .; Elguero, J. Magn.Reson. Chem. 2008, 46, 859.
[29]. Jagerovic N .; Hernandez-Folgado, L .; Alkorta, ich .; Goya, P .; Martín, M. Ich .; Dannert, M. T .; Alsasua, A .; Frigola, J .; Cuberes, M. R .; Dordal, A .; Holenz, J. Eu. J. Med. Chem.
Einleitung:
1,2,3 Triazole ist wichtig, Art der heterozyklischen Verbindung erfolgreiche Anwendung in der Medizin und als Agrochemikalien [1]
Anzahl der fünfgliedrigen stickstoffhaltigen heterocy-zeuge, haben sich als potenzielle Chemo und pharmakotherapeutische Mittel sein. Das biologische Profil der TRIA-azole Derivate ist sehr umfangreich [2]
symmetrischen Triazol-Rest wird berichtet, dass ein breites Spektrum an pharmakologischen Aktivitäten wie antibacte-Rial zeigen, Pilze, Mikroben, antimycobacte-rial, Antioxidationsmittel, schmerzstillende, fiebersenkende, Antican-cer, krampflösende und anti inflammatoryactivi-Bindungen [3]
Anzahl der fünfgliedrigen stickstoffhaltigen heterocy-zeuge, haben sich als potenzielle Chemo und pharmakotherapeutische Mittel sein. Das biologische Profil der TRIA-azole Derivate ist sehr umfangreich. Verbindungen, die eine symmetrische Triazol-Rest wird berichtet, dass ein breites Spektrum an pharmakologischen Aktivitäten wie antibacte-rial, Pilze, Mikroben, antimycobacte-rial, Antioxidationsmittel, schmerzstillende, fiebersenkende, Antican-cer, anticonvulsant23 und entzündungshemmende activi-Beziehungen zu zeigen. Diese Beobachtungen veranlasste uns, N synthetisieren [5-(substituiertes Phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl] isonicotinamid-Derivate und 4-(substituiertes Benzylidenamino) -5 pyridin-4-yl) -4H- 1,2,4-Triazol-3-thiol-Derivate mit Isonicotinsäure als Ausgangsmaterial durch zwei verschiedene Systeme. In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir die Synthese, CHARAC-metrierung und antimikrobielle sowie entzündungshemmende Aktivitäten der synthetisierten Triazol-Derivate. Die Struk-tur zu Verbindungen zugewiesen wurde durch ihre ana-lytischen und anderen spektralen Daten untermauert
Die meisten der stickstoffhaltigen Molekülen sind pharmakologisch sehr aktiv, die auf die Tatsache, dass stickstoffhaltige Verbindungen sind Teil des biomolekularen Vielfalt [1-7] zugeschrieben werden kann. Zu den pharmakologisch aktiven stickstoffhaltigen Verbindung, einer Vielzahl von 1,2,3-Triazole und deren Derivate beträchtliche Aufmerksamkeit in den letzten Jahrzehnten aufgrund ihrer chemo Wert. Viele 1,2,3-Triazolen wie Bis-Triazole, gefunden werden, um eine starke antimikrobielle analgetische, entzündungshemmende, lokalanästhetische antikonvulsive, anti-neoplastischen, anti-Malaria-, und antivirale Mittel [4]
Einige von ihnen zeigten antiproliferative, Anti-Krebs-Aktivität, und mehrere sind als DNA-spaltMittel und Kaliumkanalaktivatoren eingesetzt. Diese Art von verschiedenen biologischen Funktionen ist auch mit einer Vielzahl von Bis-Triazole gemeldet. Die "Klick-Chemie" Ansatz ist die am weitesten verbreitete Methode für die Synthese von Bibliotheken aus einer großen Anzahl von biologisch aktiven Molekül
Rahmenbedingungen insbesondere für die regioselektive Synthese von 1,2,3-Triazolen, die das Kupfer (I) beinhaltet - katalysierten Cycloaddition zwischen Aziden und terminalen Alkinen (CuAAC). Diese Reaktion ist als die "Creme de la Creme" der "Klick-Reaktionen" bezeichnet und hat Anwendung in verschiedenen Facetten der Wirkstoffforschung gefunden, wie es ermöglicht einen modularen Ansatz, um neue zu erzeugen
Pharmakophoren Verwendung einer Sammlung von verlässlichen chemischen Reaktionen [11,12]. Somit ist die Entwicklung der Kupfer (I) katalysierte 'Triazol Klick-Chemie "hat zu vielen interessanten Anwendungen, einschließlich der Synthese, medizinische Chemie, Molekularbiologie und Materialwissenschaften geführt. Die Bioorthogonalität von Azid und Alkinen [13] hat die Verwendung ihrer [3 + 2]-Cycloaddition in verschiedenen erlaubt
biologische Anwendungen einschließlich Ziel geführte Synthese [14] und aktivitätsbasierten Protein-Profiling [15]. Von besonderem Interesse wäre die dimeren heterocyclebased Liganden, die für bestimmte Ziel Interaktionen konzipiert sind sein. Verschiedene Ansätze für die Synthese von biologisch relevanten Bis-Triazole berichtet wurden, umfassen Cu (I) - katalysierte 1,3-dipolare Cycloaddition mit monoazides
Diacetylenen oder die monoacetylenes mit Diazide. Zum Beispiel wird die Synthese von Bis-Triazole durch die Reaktionen von Bis (azidomethyl) Benzole mit mehreren substituierten Acetylenen [16] berichtet. Kürzlich wurde viel Aufmerksamkeit auf die Synthese und pharmakologische Bewertung von Triazolen und Bis-Triazole als wirksame HIV-1-Proteaseinhibitoren [17,18] und größenspezifische Liganden für die mRNA-Haarnadel-Schleifen bezahlt worden [19] verbunden. Keeping Berücksichtigung der enormen biologischen Potenz der Triazole
und Bis-Triazole im allgemeinen und die antimikrobielle Aktivität Insbesondere haben wir in unserem kontinuierlichen Bestreben zur Synthese von pharmakologisch aktiven Molekülen entwickelt die Synthese neuer unsymmetrischen Bis-1,2,3-Triazole und bewertet diese für antimikrobielle Aktivitäten dann. Die erhaltenen Ergebnisse biologischen waren sehr interessant und zeigte die meisten der synthetisierten Moleküle potente antimikrobielle Mittel sein
Zubereitung:
Die 1,2,3-Triazol-Ringsystem ist aufgrund seiner Nützlichkeit in der synthetischen organischen Chemie und auch wegen der durch einige seiner Derivate pharmakologische Eigenschaften gezeigt, die Gegenstand beträchtlicher Forschung hauptsächlich. In diesem Zusammenhang haben wir beschlossen, die 1,2,3-Triazol-Ringsystem als neues Gerüst für Cannabinoid ligands.20 Cannabinoide sind Verbindungen zu verschiedenen Strukturfamilien, die verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen, indem die Interaktion mit den Cannabinoid-Rezeptoren gehören, zu erkunden, von denen zwei Es wurden bisher identifizierten, CB1 und CB2. Diese Rezeptoren werden in vielen biochemischen Prozessen so interessante therapeutische targets.21-24 Insbesondere beteiligt und wird die CB1-Rezeptor in verschiedenen Nahrungsaufnahme bezogenen Störungen wie Bulimie oder obesity.25-26 Leider Rimonabant beteiligt (Abbildung 1) , der erste wirksame und selektive CB1-Antagonist, den Pharmamarkt als Mittel gegen Fettsucht zu erreichen, wurde vor kurzem zurückgezogen
Wegen möglicher depressive Wirkungen Unsere Gruppe berichtete über eine Reihe von Cannabinoid-1,2,4-Triazole, was zur Identifizierung des LH-21 (Abbildung 1) [5-(4-Chlorphenyl) -1 (2,4-Dichlorphenyl) - 3-Hexyl-1H-1,2,4-Triazol] .28 LH-21 zeigt selektive und neutralen CB1-Rezeptor-Antagonismus Eigenschaften mit geringeren Eindringen in das Gehirn als rimonabant.29-30
Zubereitung:
1 haben wir eine Reihe von 1,2,3-Triazolen wie LH-21-Analoga synthetisiert. Im Verlauf unserer Forschung drei Umgang mit 1,2,3-Triazole Cannabinoid haben vor kurzem erschienen ist. In einem von ihnen die 1,2,3-Triazol-Gruppe als peptidomimetische Element Misch CB1 / TRPV1-Antagonisten berichtet. [11] Die beiden anderen Berichte über 4-Alkoxycarbonyl-1,5-Diaryl-1,2,3 fokussiert Triazolen [12] und 2-(phenoxy-carbonyl) methyl-1,2,3-Triazolen [13] als CB1-Antagonisten. Die hier berichteten Ergebnisse befassen sich mit der Herstellung von 2-Alkyl-1,2,3-Triazole als LH-21-Analoga
Bezüglich der synthetischen Ausgaben [14] Der klassische Ansatz zur Synthese von 1,2,3-Triazolen beinhaltet thermische 1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden mit Alkinen, wie ursprünglich von Huisgen vorgeschlagen. [15] Diese Reaktion litt unter einem Mangel an Selektivität ergab ein Gemisch von N1 / N3- und N2-substituierten 1,2,3-Triazolen, wenn Aziden mit unsymmetrischen disubstituierten Alkinen. [16] Die Entdeckung von Kupfer (I) [17] und Ruthenium (II) [18] katalysierte Cyclo eröffnet das Feld der hocheffizienten "Klick-Chemie" zwischen Aziden und Alkinen jedoch mit diesen Bedingungen nur N1 / N3-substituierten 1,2,3-Triazol-Isomere hergestellt werden kann. Einige Verfahren sind zur selektiven Herstellung von N 2-substituierten 1,2,3-Triazolen zur Verfügung und sie werden in N2-Hydroxymethyl -, [19] N 2-Allyl - [, 21,21] oder N2-Aryl-1, 2,3-Triazole. [22,23] Wir haben endlich hergestellt und isoliert die Regioisomers N2-Alkyl-1,2,3-Triazole durch Alkylierung von NH-1,2,3-Triazole. N2-[N-(piperidin-1-yl) acetamid] -1,2,3-triazol-Derivate werden auch hier durch Vergleich mit Rimonabant gemeldet. Die strukturelle Zuordnung der verschiedenen Regioisomere wurde vollständig dargestellt mittels NMR-Techniken.
Ergebnis:
Die Synthese von NH-1,2,3-Triazolen [2-6] wurden in akzeptablen Ausbeuten (30-67%) durch Cycloaddition von Tri-n-butylzinnazid mit mono-oder disubstituierten Alkinen 1 unter Druck und Wärmebedingungen erreicht (Schema 1). [24] das Verfahren war bequem zu den Fragen der Sicherheit unter Verwendung von Tri-n-butylzinnazid, verglichen mit dem hochexplosiven Stickstoffwasserstoffsäure. Die Tributylstannyl Gruppe könnte anschließend durch ein Proton unter milden Bedingungen ersetzt werden. Die Ausgangs Alkinen 1a-1d wurden aus kommerziellen Quellen erhalten und 1e wurde [25] in guter Ausbeute aus dem entsprechenden 1-ethylnyl-4-Methyl-benzol
Triazole 2-6 wurden dann mit dem entsprechenden Alkylbromid unter basischen Bedingungen unter Verwendung des Phasentransferkatalysators Bu4NBr26, um die gewünschten N-substituierten 1,2,3-Triazolen 7-17 (Schema 2) erhalten alkyliert. N-Alkylierung von unsymmetrischen 4,5-disubstituierten 1,2,3-Triazolen ein Gemisch von drei möglichen Regioisomere: einer N2, b N-1 und C-N-3. Unter Alkylierungsbedingungen welche hier zwei oder drei Regioisomere wurden in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten Triazol isoliert.
.
2-1H-1,2,3-triazol kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein Verfahren nutzt die Reaktion der Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3 mit NH3. Ein Lösungsmittel von 41.5g p-MeC6H4SO2NHNH2 in MeCH2CO2H wurde mit 25g Cl2CHCHO bei 15 ° C für ~ 1 Stunde auf 37.2g Cl2CHCH = NNHSO2C6H4CH3, die mit NH3-saturated.MeOH bei 22 ± 5 ° C für 2 h auf 50,5 behandelt, wurde behandelt, % 1,2,3-Triazol.
Eine andere Methode: 2,2-Dichloracetaldehyd wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid behandelt, um 80,5% 2,2-dichloroacetaldoxime, die mit Hydrazin behandelt wurde, um 70,1% geben Glyoxal Monoxim Hydrazon. Rühren in CHCl 3 in Gegenwart von SOCl 2 und Et3N ergab 61,6% 1,2,3-Triazol [5].
Das dritte Verfahren: 1H-1,2,3-Triazol wurde durch Zugabe Tosylhydrazid zu einer Mischung aus Ammoniak und Glyoxal in Methanol und Wasser in einem geschlossenen Behälter hergestellt wird, und die Reaktionsmischung wurde für 15h bei Raumtemperatur gerührt, um 53,4% zu ergeben 1 , 2,3-triazol, das durch den Rest der Destillation isoliert wurde [8, 9].
Das vierte Verfahren: 538g MeCONHN = CHCH = NOH und 74.8g AcONa wurden in 2,4 l Toluol gelöst, gefolgt von der Zugabe von Ac 2 O 930.2g, und die Reaktionsmischung wurde bei 90-93 ° CC für 4 h gerührt, abgekühlt und filtriert, um einen geben Filtrat Lösungsmittel. MeOH (730 g) wurde tropfenweise zu dieser Lösungsmittel bei <40 ° C zugegeben und die resultierende Mischung wurde für 4 h gerührt, im Vakuum konzentriert und destilliert, um 80% zu ergeben 1,2,3-Triazol [8, 9].
Die fünfte Methode: Autoklavieren benzyltriazole mit 5% Pd / C in AcOH bei 50 ° C und 6 kg / cm2 für 4h gab 89,8% 1,2,3-Triazol, während der Hydrierung in EtOH nicht erfolgreich war. [8]
In Anbetracht der Kosten für Rohstoffe, verlangten Bedingungen und die Ausbeute des Produkts in den betreffenden Verfahren, wählten wir die dritte Methode, wie das am besten geeignete Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Triazol zu studieren.
2. Versuchs
2.1 Herstellung Tosylhydrazin
Schema 1
Wie in Schema 1 gezeigt, wurde Tosylhydrazid durch Umsetzung von Tosylchlorid mit Hydrazin hergestellt. So wurde 85% H2NNH2 • H 2 O (30 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Tosylchlorid in Benzol (80 ml) für 40 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei 60-70 ° C für weitere 50 Minuten, gefolgt von Aufeinanderlegen. Das Produkt, Tosylhydrazid, Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration isoliert und bei 56 ° C getrocknet. Es wurde mit Wasser, bis sie frei von H2NNH2 • HCl gewaschen, dann bei 50 ° C für 5 h Nachtrocknung. Das Produkt (15 g, 80,6%) ist ein weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 105 ° C (Zersetzung) als einen der Literatur [10] beschrieben.
Anal. IR (KBr), v = 3400, 3255, 1650 1230, 820cm-1, das gleiche wie Sadtler Standard Spektrogramm ist.
2.2 Synthese von 1,2,3-Triazol
Schema 2
Wie in Schema 2 gezeigt, wurde 1,2,3-Triazol durch Umsetzung von Glyoxal mit Tosylhydrazid gefolgt von einer Behandlung mit Ammoniak hergestellt. So wurde eine Lösung von Tosylhydrazin (20 g) und Essigsäure (1 ml) in Methanol (180 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal (31ML 40% ige Lösung) in Methanol (100 ml) zugegeben. Einige Feststoff wurde während der Zugabe getrennt. Die Reaktionsmischung wurde dann für weitere 15 Minuten gerührt. Ammoniakstrom wurde durch die Reaktionsmischung für 45 Minuten .Während die Ammoniakzugabe stieg die Reaktionstemperatur auf 55 ° C und dann langsam tropfenweise zu 30 ° C geleitet. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit 25% Methanol in Ether (250 ml) verdünnt .Die abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand destilliert, wobei 1,2,3-Triazol zu isolieren (5,0 g, 66,8%). die bei 42 ° C (0,25 mm) gesammelte Fraktion wurde als 1,2,3-Triazol, hellgelbe Flüssigkeit identifiziert.
2.3 Produktanalyse
Gefunden: mp, 23-24 ° C; NMR (CDCl3), = 2.33ppm (1H), 7.75ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3131,2942,1521,1455,1223,1186, 1092,1079, 947,789,701cm-1
Benötigt: mp, 23 ° C; NMR (CDCl3), = 2.34ppm (1H), 7.76ppm (2H);
IR (CCl4), v = 3130,2940,1520,1450,1220,1180, 1090,1080, 950,790,700cm-1
3. Ergebnisse und Diskussion
In der Industrie ist Tosylhydrazid von 40% H2NNH2 路 H2O hergestellt wird, ist die Ausbeute 76% und die Reinheit beträgt 95%. Da das Produkt dazu neigt, hydrolysiert werden, ist das Produkt Thermolabilität und ungeeignet, um Material zur Herstellung von 1,2,3-Triazol ist. Die Ausbeute und Reinheit des Produktes kann durch die Erhöhung der Dosierung richtig von H2NNH2 • H2O erhöht werden, damit eine hohe Konzentration (85%) der H2NNH2 • H2O wurde als Material verwendet. Die Reaktion zur Herstellung Tosylhydrazin wird hauptsächlich von solchen Faktoren, wie Molverhältnis unter Materialien und Reaktionstemperatur beeinflußt. Soweit die Reaktionstemperatur betrifft, ist 60-70 ° C optimal für diese Reaktion. Andernfalls ist es nicht ratsam, die Reaktionszeit zu verlängern, da wir hohe Ausbeute (80,6%) des Produkts nach der Reaktion für 1,5 Stunden (siehe Tabelle 1) erhalten.
Während die Synthese von 1,2,3-Triazol, viele Experimente, um zu studieren die Einflussfaktoren auf die Reaktion durchgeführt. In Experimenten zum Beispiel wählten wir verschiedene Molverhältnisse von Tosylhydrazid (A) Glyoxal und (B). Ansonsten haben wir drei verschiedene Arten von Materialien hinaus: die erste, A und B wurden gleichzeitig in einer gerührten Lösungsmittel Methanol, gefolgt von blubbernden einen Strom von Ammoniak; die zweite, eine Lösung von Glyoxal in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von Tosylhydrazid in Methanol, gefolgt von Einleiten eines Ammoniakstrom hinzugefügt wird; die dritte, wurde eine Lösung von Tosylhydrazid in Methanol tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal in Methanol, gefolgt von Einblasen eines Stromes von Ammoniak zugegeben. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 2 gezeigt.
Folglich haben wir die optimale Voraussetzung für die Synthese von 1,2,3-Triazol gefunden zu haben. Das Verhältnis von (A) Glyoxal und (B) 1: 2,7 gewählt werden, und die dritte Art von Materialien hinaus ist das beste.
Übrigens sollte 1,2,3-Triazol durch Vakuumdestillation aufgrund seiner Thermolabilität bei> 200 ° C isoliert werden.
Tabelle 1. Die Ausbeute an Tosylhydrazid bei verschiedenen Reaktionszeit
Reaktionszeit / h 1,0 1,5 2,0 3,0 5,0
Rendite /% 68,3 80,6 76,8 75,3 70,2
Tabelle 2. Die Ausbeute an 1,2,3-Triazol auf verschiedenen Zugabe Weise und verschiedenen Molverhältnis von A und B
Weise
Verhältnis Erste Zweite Dritte
Ausgang (g) Ausbeute Ausgang (g) Streck Ausgang (g) Ausbeute
1.3 2.1 2.3 28.1% 30.7% 3.2% 42.8
2,0 2,8 37,4% 42,8% 3,2 4,3 57,4%
2,7 3,6 48,1% 3,8 5,0 50,8% 66,8%
3,5 2,9 38,7% 45,4% 3,4 4,1 54,8%
5,0 2,7 36,1% 3,2 3,8 42,8% 50,8%
4.CONCLUSIONS
Bei 60-70 ° C 1,5 2: Herstellungsverfahren für Tosylhydrazid mit hoher Reinheit wurde festgestellt, das durch die Reaktion von MeC6H4SO2Cl (I) mit H2NNH2 • H 2 O (II) in Gegenwart von Benzol als Lösungsmittel und Molverhältnis von I-II 1 h, mit dem Ertrag of80.6% Produkt erhalten. Es ist ein weißer, kristalliner Feststoff, nachdem er gereinigt, Fp 105 ° C (Zersetzung).
Eine Lösung von Tosylhydrazid und Essigsäure in Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Glyoxal in Methanol, gefolgt von Einleiten eines Ammoniakstrom hinzugefügt: Die wirksame Verfahren zur Herstellung von 1,2,3-Triazol wird wie folgt zusammengefasst. Das Reaktionsgemisch wurde 15h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Produkt von dem Rückstand der Destillation isoliert. Wenn das Molverhältnis von Glyoxal Tosylhydrazid und 1: 2,7, gibt es die Ausbeute von 66,8% für die 1H-1,2,3-triazol. Das reine Produkt ist eine hellgelbe Flüssigkeit, mp.23-25 ° C.
Die Gesamtausbeute von 1,2,3-Triazol ist bis zu 53,8% in der Prozedur aus MeC6H4SO2Cl als einem Material. Also das Verfahren ist ratsam, für seine Wirtschaft profitieren
Tazobactam ist eine Verbindung, die die Wirkung von bakteriellen β-Lactamasen hemmt. Es wird mit dem erweiterten Spektrum β-Lactam-Antibiotikum Piperacillin in der Droge Piperacillin / Tazobactam (, auch Zosyn, Piprataz Handelsnamen Tazocin) kombiniert. Es ist eine der bevorzugten Antibiotika-Behandlungen für ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) durch Pseudomonas aeruginosa verursacht. Es erweitert das Spektrum von Piperacillin, indem es wirksam gegen Organismen, die β-Lactamase auszudrücken und würde normalerweise Piperacillin verschlechtern. Tazobactam-Natrium ist ein Derivat des Penicillin-Kern und eine Penicillansäure Sulfon
[1] Grimmett, MR, in Comprehensive Organic Chemistry, Barton, DHR; Ollis, W. D., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1979); Vol. 4, S. 357.
Wamhoff, H., in Comprehensive Heterocyclic Chemistry , Katritzky, AR; Rees, C. W., Eds .;
Pergamon: Oxford, (1984); Vol. 5, Teil 4A, S. 669
[2] Jadhav S, M Rai, Khillare L und Durrani A, asiatischen J. Chem., 2010, 22 (6), 4245-4248.
Bekircan O und H Bektas, Moleküle 2006, 11 (6), 469-477.
Mathew V, J und Keshavayya Vaidya V P, Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (9), 1048-1058.
[3] Burghate MK, SK und Burghate Berad BN, J. Indian Chem. Soc., 2008, 85, 561-565.
Jayacharan E, B und Shivkumar Perumal R, Ind. J. Hetero-cycl. Chem., 2005, 15, 145-148.
Sztanke R, K und Pasternak Jozwiak K, Biorg. Med. Chem., 2006, 14 (2), von 3635 bis 3642.
Prakash OP, Bhardwaj V, R und Kumar Aneja KR, Eur. J. Med. Chem., 2004, 39 (12), 1073-1077.
Liu P, Zhu S, P Xie Xie W, Y und Zhang Jiang D, Biorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3261-65.
Lebouvier N, Pagniez F, Bault GL und ML Borgne, Biorg. Med. Chem. Lett., 2006, 17 (13), 3686-3689.
Magdum C S und P Shirodkar Y, J. Pharm. Res., 2005, 4 (3), 48-50.
4-Modzelewska BB, Jagiello WE (2000) Synthese und biologische Aktivität von Bis
1,2,4-Triazol-und Bis-1,3,4-thiadiazol-Derivate. Acta Pol Pharm
57 (3): 199-204
. Jin JY, Zhang LX, Chen XX, Zhang AJ, Zhang HL (2007) Synthesen und
Biologische Aktivität der 6-Aryl-3-(3-hydroxy-propyl) -7H-1,2,4-Triazolo [3,4-b]
[1,3,4] Thiadiazine. Moleküle 12: 297-303. doi: 10,3390 / 12030297.
. Sanghvi YS, Bhattacharya BK, Kini GD, Matsumoto SS, Larson SB, WB Jolley,
Robins RK, Revankar GR (1990) Wachstumshemmung und Induktion von zellulärer
Differenzierung von menschlichen myeloiden Leukämiezellen in Kultur durch Carbamoyl
Kongenere von Ribavirin. J Med Chem 33: 336. doi: 10.1021 / jm00163a054
[5] Hardas K, M. Oda Japan, JP06 41092, 1994.02.15.
[6] Singh I P, P Spevak, Spevak P et al. Kanada, US5478947 1995
[7] Hardas K, M. Oda Japan, JP07278121 1995
[8] Harda, K. Synlett, 1998, (4): 431-3.
[9] Hardas K, Matsushita A, Oda M. Japan, JP07126257,1995
[10] Dragutan V, Dragutan I. Bucuresti, Ro100922 1991
[11]. Rostovtsev VV, Grün LG, Fokin VV, Sharpless KB (2002) eine schrittweise Huisgen-Cycloaddition Prozess: Kupfer (I) katalysierte regioselektive Ligation von Aziden und terminalen Alkinen. Angew 41: 2596. doi: 10.1002 / 1521-3773 (20.020.715) 41: 143.0.CO; 2-4.
[12]. Wang Q, Chan RC, Hilgraf R, Fokin VV, Sharpless KB, Finn MG (2003)
Biokonjugation von Kupfer (I) katalysierte Azid-Alkin-[3 + 2]-Cycloaddition. J Am Soc Chem 125: 3192. doi: 10.1021 / ja021381e
[13]. Kolb HC, Sharpless KB (2003) Die zunehmenden Auswirkungen der Klick-Chemie auf die Wirkstoffforschung. Drogen Discov Heute 8: 1128. doi: 10.1016 / S1359-6446 (03) 02933-
7.
[14]. Lewis WG, Grün LG, Grynszpan F, Radic Z, Carlier PR, Taylor P, Finn MG, Sharpless KB (2002) In-situ-Klick-Chemie: Acetylcholinesterase als Reaktionsgefäß für die selektive Montage einer femtomolaren Inhibitor aus einer Reihe von Building Blocks . Angew 41: 1053
[15]. Speers AE, Adam GC, Cravatt BF (2003) Activity-Based Protein-Profiling in vivo unter Verwendung eines Kupfer (I) katalysierte Azid-Alkin-[3 + 2]-Cycloaddition. J Am Soc Chem 125: 4686. doi: 10.1021 / ja034490h.
[16]. Abu-Orabi TS, Atfah MA, Jibril I, Marii F, Ali AS (1991) dipolare Cyclo Reaktionen der organischen Bisazide mit einigen Acetylen-Verbindungen. Gazz Chim Ital 121: 397
[17]. Whiting M, Tripp JC Lin YC, Lindstorm W, AJ Olson, Elder JH, Sharpless KB, Fokin VV (2006) schnelle Entdeckung und Struktur? Aktivität Profilierung der neuen Inhibitoren von Human Immunodeficiency Virus Typ 1-Protease durch das Kupfer Aktiviert (I) katalysierte Synthese von 1,2,3-Triazole und deren weitere Funktionalisierung. J Med Chem 49: 7697. doi: 10.1021 / jm060754 +.
[18]. Whiting M, J Muldoon, Lin YC, Silverman SM, Lindstrom W, AJ Olson, Kolb HC, Finn MG, Sharples KB, Elder JH, Fokin VV (2006) Inhibitoren der HIV-1-Protease mithilfe von In-situ-Klick-Chemie. Angew 45: 1435. doi: 10.1002 / anie.200502161.
[19]. Thomas JR, Liu X, Hergenrother PJ (2005) Größe-spezifische Liganden für die RNA-
[20]. Barral, K .; Moorhouse, A. D .; Moses, J. E. Org. Lett. 2007 9 1809.
[21]. Graham, E. S .; Ashton, J. C .; Glas, M. Front. Biosci. 2009, 14, 944
[23]. Jagerovic, N .; Fernandez-Fernandez, C .; Goya, P. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 205.
[24]. Marriott, K. S .; Huffman, J. W. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 187.
[25]. Viveros, M. P .; de Fonseca, F. R .; Bermudez-Silva, F. J .; McPartland, J. M. Endocr. Metab. Immun Disord. Drogen Ziele 2008, 8, 220.
[26]. Di Marzo, V. Drug Discov. Heute 2008, 13, 1026.
[28]. Silva, A. M. S .; Sousa, R. M. S .; Jimeno, M. L .; Blanco, F .; Alkorta, ich .; Elguero, J. Magn.Reson. Chem. 2008, 46, 859.
[29]. Jagerovic N .; Hernandez-Folgado, L .; Alkorta, ich .; Goya, P .; Martín, M. Ich .; Dannert, M. T .; Alsasua, A .; Frigola, J .; Cuberes, M. R .; Dordal, A .; Holenz, J. Eu. J. Med. Chem.
إرسال تعليق