Acquisition de gènes exogènes
Les gènes exogènes sont majoritairement plasmidiques. Dans certains
cas, ils peuvent s'intégrer dans le chromosome de la bactérie à partir du
plasmide par transposition. L’acquisition de gènes exogènes est répandue en
bactériologie clinique notamment chez les bacilles à Gram négatif :
! Pénicillinases de classe A (dont la plus fréquente est dénommée TEM)
ou de classe D (dont la plus fréquente est dénommée OXA-1)
! Céphalosporinases plasmidiques chez les entérobactéries
(généralement exprimées à haut niveau)
! BLSE (!-lactamases à spectre étendu). Ces !-lactamases ont un impact
important en bactériologie clinique. A l'exception des carbapénems,
elles confèrent une résistance à toutes les !-lactamines utilisées en
traitement curatif. D'autre part, elles sont associées à un risque
épidémique important. Effectivement, les bactéries productrices de
BLSE sont responsables d’épidémies nosocomiales et
communautaires.
! Carbapénémases plasmidiques, notamment VIM et IMP, chez
Pseudomonas aeruginosa.
Mutations de gènes chromosomiques
Mutations responsables de l'hyperproduction de la !-lactamase
Ces mutations peuvent affecter soit le promoteur du gène de la !-lactamase
soit un gène servant à réguler son expression
Mutation dans le promoteur du gène codant pour la !-lactamase
Le promoteur d'un gène bactérien est composé de deux hexamères
(séquences de 6 nucléotides) qui sont espacés en moyenne par 17
nucléotides. Il permet à l'ARN polymérase de se fixer sur le gène pour
le transcrire en ARNm.
Les gènes exogènes sont majoritairement plasmidiques. Dans certains
cas, ils peuvent s'intégrer dans le chromosome de la bactérie à partir du
plasmide par transposition. L’acquisition de gènes exogènes est répandue en
bactériologie clinique notamment chez les bacilles à Gram négatif :
! Pénicillinases de classe A (dont la plus fréquente est dénommée TEM)
ou de classe D (dont la plus fréquente est dénommée OXA-1)
! Céphalosporinases plasmidiques chez les entérobactéries
(généralement exprimées à haut niveau)
! BLSE (!-lactamases à spectre étendu). Ces !-lactamases ont un impact
important en bactériologie clinique. A l'exception des carbapénems,
elles confèrent une résistance à toutes les !-lactamines utilisées en
traitement curatif. D'autre part, elles sont associées à un risque
épidémique important. Effectivement, les bactéries productrices de
BLSE sont responsables d’épidémies nosocomiales et
communautaires.
! Carbapénémases plasmidiques, notamment VIM et IMP, chez
Pseudomonas aeruginosa.
Mutations de gènes chromosomiques
Mutations responsables de l'hyperproduction de la !-lactamase
Ces mutations peuvent affecter soit le promoteur du gène de la !-lactamase
soit un gène servant à réguler son expression
Mutation dans le promoteur du gène codant pour la !-lactamase
Le promoteur d'un gène bactérien est composé de deux hexamères
(séquences de 6 nucléotides) qui sont espacés en moyenne par 17
nucléotides. Il permet à l'ARN polymérase de se fixer sur le gène pour
le transcrire en ARNm.
Le promoteur de certains gènes sont dits "faibles" car ils ne
permettent pas une bonne fixation de l'ARN polymérase. La
transcription du gène est faible ce qui aboutit à une faible production
de la !-lactamase. Des mutations dans le promoteur peuvent
transformer le promoteur "faible" en promoteur "fort" et faciliter la
transcription du gène. La !-lactamase est alors hyperproduite.
ex : c'est le cas du gène chromosomique ampC (codant pour une
céphalosporinase) présent naturellement chez Escherichia coli. Les
souches sauvages de Escherichia coli produisent très faiblement leur
céphalosporinase chromosomique. Cette production est tellement
faible qu’elle n’a aucune répercussion sur le phénotype des souches
sauvages qui restent pleinement sensibles aux aminopénicllines et aux
céphalosporines (Tableau 3). Les mutations dans le promoteur du gène
ampC peuvent le transformer en promoteur "fort" permettant une plus
forte expression de la !-lactamase. Le phénotype de résistance de ces
permettent pas une bonne fixation de l'ARN polymérase. La
transcription du gène est faible ce qui aboutit à une faible production
de la !-lactamase. Des mutations dans le promoteur peuvent
transformer le promoteur "faible" en promoteur "fort" et faciliter la
transcription du gène. La !-lactamase est alors hyperproduite.
ex : c'est le cas du gène chromosomique ampC (codant pour une
céphalosporinase) présent naturellement chez Escherichia coli. Les
souches sauvages de Escherichia coli produisent très faiblement leur
céphalosporinase chromosomique. Cette production est tellement
faible qu’elle n’a aucune répercussion sur le phénotype des souches
sauvages qui restent pleinement sensibles aux aminopénicllines et aux
céphalosporines (Tableau 3). Les mutations dans le promoteur du gène
ampC peuvent le transformer en promoteur "fort" permettant une plus
forte expression de la !-lactamase. Le phénotype de résistance de ces
souches mutantes correspond à une souche d’entérobactérie produisant
à bas niveau une céphalosporinase de classe C (Tableau 2). Elles sont
résistantes aux aminopénicillines et aux céphalosporines à spectre
étroit (C1G, C2G).
Mutation dans les gènes régulateurs de la synthèse de la !-lactamase
C'est un phénomène fréquemment observé parmi les
entérobactéries du groupe 3 (Tableau 4). Les souches d'entérobactéries
du groupe 3 produisent naturellement une céphalosporinase de classe C
dont la synthèse est régulée (Figure 5). La production de la !-
lactamase AmpC parmi les souches sauvages est réprimée. L'enzyme
est produite à bas niveau ce qui confère une résistance aux
aminopénicllines et aux céphalosporines à spectre étroit uniquement
(Tableau 2). Les mutations dans le gène régulateur ampD, qui code
pour une amidase, sont responsables d'une hyper transcription du gène
ampC et par conséquent d'une hyper production de la céphalosporinase
(Figure 3, Tableau 2).
à bas niveau une céphalosporinase de classe C (Tableau 2). Elles sont
résistantes aux aminopénicillines et aux céphalosporines à spectre
étroit (C1G, C2G).
Mutation dans les gènes régulateurs de la synthèse de la !-lactamase
C'est un phénomène fréquemment observé parmi les
entérobactéries du groupe 3 (Tableau 4). Les souches d'entérobactéries
du groupe 3 produisent naturellement une céphalosporinase de classe C
dont la synthèse est régulée (Figure 5). La production de la !-
lactamase AmpC parmi les souches sauvages est réprimée. L'enzyme
est produite à bas niveau ce qui confère une résistance aux
aminopénicllines et aux céphalosporines à spectre étroit uniquement
(Tableau 2). Les mutations dans le gène régulateur ampD, qui code
pour une amidase, sont responsables d'une hyper transcription du gène
ampC et par conséquent d'une hyper production de la céphalosporinase
(Figure 3, Tableau 2).
Mutations responsables de l'élargissement du spectre de la !-lactamase
Des mutations dans la partie codante du gène codant pour la !-lactamase
peuvent altérer la structure de l'enzyme et modifier son spectre d'hydrolyse.
Certains variants enzymatiques, dont le spectre naturel est restreint à
certaines !-lactamines, peuvent acquérir une spécificité supplémentaire visà-
vis d'autres !-lactamines.
ex : les céphalosporinases à spectre étendu sont des variants enzymatiques
qui dérivent des céphalosporinases chromosomiques naturelles par des
changements de structure à proximité du site catalytique et qui présentent
une extension du spectre d'hydrolyse vers les céphalosporines
zwittérioniques habituellement épargnées par les !-lactamases AmpC
classiques.
Des mutations dans la partie codante du gène codant pour la !-lactamase
peuvent altérer la structure de l'enzyme et modifier son spectre d'hydrolyse.
Certains variants enzymatiques, dont le spectre naturel est restreint à
certaines !-lactamines, peuvent acquérir une spécificité supplémentaire visà-
vis d'autres !-lactamines.
ex : les céphalosporinases à spectre étendu sont des variants enzymatiques
qui dérivent des céphalosporinases chromosomiques naturelles par des
changements de structure à proximité du site catalytique et qui présentent
une extension du spectre d'hydrolyse vers les céphalosporines
zwittérioniques habituellement épargnées par les !-lactamases AmpC
classiques.
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