La résistance aux !-lactamines par hyperproduction de systèmes d'efflux
De nombreuses espèces de bacilles à Gram négatif, comme les entérobactéries,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, expriment naturellement et à
bas niveau des systèmes d'efflux de type RND (voir chapitre efflux).
L’hyperexpression de ces systèmes, consécutives à des mutations dans des gènes
régulateurs, peut conduire à une excrétion de certaines !-lactamines se traduisant
par une augmentation modérée des CMI (Figure 3).
Par exemple, la surexpression de trois systèmes d’efflux, MexAB-OprM,
MexCD-OprJ et MexEF-OprN chez Pseudomonas aeruginosa se traduit par une
baisse de sensibilité à la ticarcilline, à l'aztréonam et au céfépime.
4) La résistance aux !-lactamines par inactivation enzymatique
C'est le plus fréquent mécanisme de résistance aux !-lactamines. Il est repose
sur la production d’enzymes, les !-lactamases, qui hydrolysent le cycle !-lactam
De nombreuses espèces de bacilles à Gram négatif, comme les entérobactéries,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, expriment naturellement et à
bas niveau des systèmes d'efflux de type RND (voir chapitre efflux).
L’hyperexpression de ces systèmes, consécutives à des mutations dans des gènes
régulateurs, peut conduire à une excrétion de certaines !-lactamines se traduisant
par une augmentation modérée des CMI (Figure 3).
Par exemple, la surexpression de trois systèmes d’efflux, MexAB-OprM,
MexCD-OprJ et MexEF-OprN chez Pseudomonas aeruginosa se traduit par une
baisse de sensibilité à la ticarcilline, à l'aztréonam et au céfépime.
4) La résistance aux !-lactamines par inactivation enzymatique
C'est le plus fréquent mécanisme de résistance aux !-lactamines. Il est repose
sur la production d’enzymes, les !-lactamases, qui hydrolysent le cycle !-lactam
Classification des !-lactamases
Il existe plusieurs centaines de !-lactamases qui se distinguent par leur structure
protéique, leur mode d'action (certaines sont des sérines protéases, d'autres des
métallo-!-lactamases) et leur spectre d'hydrolyse (pénicillinases,
céphalosporinases, carbapénémases...). La classification la plus communément
utilisée est la classification de Ambler (1991, Ambler R. P. Philos. Trans. R. Soc.
Lond. B. Biol. Sci.289:321). Elle repose sur l'alignement des séquences
protéiques qui permet de distinguer quatre principales classes de !-lactamases: A,
6
B, C, D (Tableau 1). Cette division par classe est aussi corrélée aux activités
biochimiques des enzymes sur lesquelles reposent le spectre d'hydrolyse (Tableau
2). Certaines !-lactamases se comportent comme des :
- Pénicillinases : elles hydrolysent les pénicillines mais épargnent la plupart
des céphalosporines (sauf les C1G=céphalosporines de première
génération), les monobactames, les carbapénems. Elles sont sensibles aux
inhibiteurs (acide clavulanique et tazobactam).
- !-lactamases à spectre étendu (BLSE) : elles hydrolysent toutes les !-
lactamines sauf les carbapénems et la céfoxitine. La céfoxitine est la seule
céphamycine commercialisée en France. Les céphamycines constituent un
sous groupe de céphalosporines. Ils possèdent un groupement méthoxy (OCH3)
en position 7 qui protége le noyau !-lactam de l'action hydrolytique
des !-lactamases de classe A. De plus, comme toutes les !-lactamases de
classe A, les BLSE sont sensibles aux inhibiteurs.
-Céphalosporinases: elles hydrolysent préférentiellement les
céphalosporines à spectre étroit (C1G et C2G) et les aminopénicillines.
- Carbapénémases : ces enzymes présentent un spectre qui est caractérisé par
une hydrolyse importante des carbapénems.
Il existe plusieurs centaines de !-lactamases qui se distinguent par leur structure
protéique, leur mode d'action (certaines sont des sérines protéases, d'autres des
métallo-!-lactamases) et leur spectre d'hydrolyse (pénicillinases,
céphalosporinases, carbapénémases...). La classification la plus communément
utilisée est la classification de Ambler (1991, Ambler R. P. Philos. Trans. R. Soc.
Lond. B. Biol. Sci.289:321). Elle repose sur l'alignement des séquences
protéiques qui permet de distinguer quatre principales classes de !-lactamases: A,
6
B, C, D (Tableau 1). Cette division par classe est aussi corrélée aux activités
biochimiques des enzymes sur lesquelles reposent le spectre d'hydrolyse (Tableau
2). Certaines !-lactamases se comportent comme des :
- Pénicillinases : elles hydrolysent les pénicillines mais épargnent la plupart
des céphalosporines (sauf les C1G=céphalosporines de première
génération), les monobactames, les carbapénems. Elles sont sensibles aux
inhibiteurs (acide clavulanique et tazobactam).
- !-lactamases à spectre étendu (BLSE) : elles hydrolysent toutes les !-
lactamines sauf les carbapénems et la céfoxitine. La céfoxitine est la seule
céphamycine commercialisée en France. Les céphamycines constituent un
sous groupe de céphalosporines. Ils possèdent un groupement méthoxy (OCH3)
en position 7 qui protége le noyau !-lactam de l'action hydrolytique
des !-lactamases de classe A. De plus, comme toutes les !-lactamases de
classe A, les BLSE sont sensibles aux inhibiteurs.
-Céphalosporinases: elles hydrolysent préférentiellement les
céphalosporines à spectre étroit (C1G et C2G) et les aminopénicillines.
- Carbapénémases : ces enzymes présentent un spectre qui est caractérisé par
une hydrolyse importante des carbapénems.
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