RESISTANCE AUX -LACTAMINES
1) Absence ou perte de perméabilité membranaire (concerne les bactéries à
Gram négatif)
a) Absence naturelle de perméabilité membranaire
Certaines !-lactamines, comme la pénicilline G, la pénicilline V, les pénicillines
M, ne peuvent pas traverser les membranes externes constituées de
lipopolysaccharides (comme la membrane externe des entérobactéries, de
Pseudomonas aeruginosa, de Acinetobacter baumannii).
b) Perte de perméabilité membranaire acquise
") Perte de perméabilité membranaire chez les entérobactéries
Les porines de la membrane externe des entérobactéries ne sont pas spécifiques.
La perte de plusieurs porines est nécessaire pour réduire la sensibilité aux !-
lactamines. La résistance conférée est de bas niveau. Isolément, elle n’affecte pas
la sensibilité aux !-lactamines à large spectre (céphalosporines à spectre étendu et
carbapénems). Cependant, la combinaison d’une perte de perméabilité
membranaire avec un second mécanisme de résistance (généralement, la
1) Absence ou perte de perméabilité membranaire (concerne les bactéries à
Gram négatif)
a) Absence naturelle de perméabilité membranaire
Certaines !-lactamines, comme la pénicilline G, la pénicilline V, les pénicillines
M, ne peuvent pas traverser les membranes externes constituées de
lipopolysaccharides (comme la membrane externe des entérobactéries, de
Pseudomonas aeruginosa, de Acinetobacter baumannii).
b) Perte de perméabilité membranaire acquise
") Perte de perméabilité membranaire chez les entérobactéries
Les porines de la membrane externe des entérobactéries ne sont pas spécifiques.
La perte de plusieurs porines est nécessaire pour réduire la sensibilité aux !-
lactamines. La résistance conférée est de bas niveau. Isolément, elle n’affecte pas
la sensibilité aux !-lactamines à large spectre (céphalosporines à spectre étendu et
carbapénems). Cependant, la combinaison d’une perte de perméabilité
membranaire avec un second mécanisme de résistance (généralement, la
production d’une !-lactamases) peut conduire à une résistance de haut niveau aux
!-lactamines à large spectre.
!) Perte de perméabilité membranaire chez Pseudomonas aeruginosa
La résistance par imperméabilité est illustrée par la mutation impliquant un
déficit en porine D2 rendant les souches résistantes à l'imipénem. En effet, cette
porine pésente la particularité d'être spécifique aux carbapénems.
2) La résistance aux !-lactamines due à la production de PLP de faible
affinité (concerne essentiellement les bactéries à Gram positif)
a) Résistance naturelle
• Certains genres bactériens (Listeria spp., Enterococcus spp.) présentent
naturellement une résistance aux céphalosporines à spectre étendu
(céfotaxime, céfépime) en rapport avec des PLP peu affines pour ces
antibiotiques.
• Toutes les bactéries à Gram négatif sont résistantes à l'aztréonam
(monobactam) et à la ceftazidime (céphalosporine de troisième génération)
en rapport avec des PLP de faible affinité pour ces antibiotiques.
b) Résistance acquise
• Résistance acquise par hyperproduction d'une PLP sans affinité pour les !-
lactamines. Ce mécanisme est décrit chez Enteroccus faecium.
L'hyperproduction de sa PLP5, qui présente naturellement une faible affinité
pour les !-lactamines, confère une résistante de haut niveau pour toutes les
!-lactamines.
• Résistance acquise par modification des PLP. Ce mécanisme est décrit
principalement chez Streptococcus pneumoniae. La modification des PLP
correspond à l'acquisition, par transformation, de fragments d'ADN codant
pour des PLP appartenant à des espèces commensales du rhynopharynx (ex :
Steptococcus sanguis, Streptococcus mitis). Une recombinaison homologue
permet ensuite l’intégration des fragments d’ADN dans le génome de la
souche réceptrice ce qui donne naissance à un gène mosaïque comportant
des fragments du gène sauvage de l'espèce (par exemple Streptococcus
pneumoniae) et du gène d'espèces voisines commensales de la flore
rhinopharyngée intrinsèquement moins sensibles à la pénicilline. Le gène
mosaïque code pour une PLP hybride d'affinité diminuée à la pénicilline, qui
se traduit par une augmentation des CMI des pénicillines (pénicilline G,
amoxicilline) et, plus rarement, des CMI des céphalosporines (céfotaxime,
ceftriaxone).
Remarque : un mécanisme similaire a été décrit dans des souches cliniques de
méningocoques et de gonocoques. Il se traduit par une augmentation modérée des CMI des
pénicillines sans répercussion (pour l’instant) sur le plan thérapeutique.
• Résistance acquise par production d'une nouvelle PLP sans affinité pour les
!-lactamines. C’est le mécanisme de résistance exprimé par les souches
!-lactamines à large spectre.
!) Perte de perméabilité membranaire chez Pseudomonas aeruginosa
La résistance par imperméabilité est illustrée par la mutation impliquant un
déficit en porine D2 rendant les souches résistantes à l'imipénem. En effet, cette
porine pésente la particularité d'être spécifique aux carbapénems.
2) La résistance aux !-lactamines due à la production de PLP de faible
affinité (concerne essentiellement les bactéries à Gram positif)
a) Résistance naturelle
• Certains genres bactériens (Listeria spp., Enterococcus spp.) présentent
naturellement une résistance aux céphalosporines à spectre étendu
(céfotaxime, céfépime) en rapport avec des PLP peu affines pour ces
antibiotiques.
• Toutes les bactéries à Gram négatif sont résistantes à l'aztréonam
(monobactam) et à la ceftazidime (céphalosporine de troisième génération)
en rapport avec des PLP de faible affinité pour ces antibiotiques.
b) Résistance acquise
• Résistance acquise par hyperproduction d'une PLP sans affinité pour les !-
lactamines. Ce mécanisme est décrit chez Enteroccus faecium.
L'hyperproduction de sa PLP5, qui présente naturellement une faible affinité
pour les !-lactamines, confère une résistante de haut niveau pour toutes les
!-lactamines.
• Résistance acquise par modification des PLP. Ce mécanisme est décrit
principalement chez Streptococcus pneumoniae. La modification des PLP
correspond à l'acquisition, par transformation, de fragments d'ADN codant
pour des PLP appartenant à des espèces commensales du rhynopharynx (ex :
Steptococcus sanguis, Streptococcus mitis). Une recombinaison homologue
permet ensuite l’intégration des fragments d’ADN dans le génome de la
souche réceptrice ce qui donne naissance à un gène mosaïque comportant
des fragments du gène sauvage de l'espèce (par exemple Streptococcus
pneumoniae) et du gène d'espèces voisines commensales de la flore
rhinopharyngée intrinsèquement moins sensibles à la pénicilline. Le gène
mosaïque code pour une PLP hybride d'affinité diminuée à la pénicilline, qui
se traduit par une augmentation des CMI des pénicillines (pénicilline G,
amoxicilline) et, plus rarement, des CMI des céphalosporines (céfotaxime,
ceftriaxone).
Remarque : un mécanisme similaire a été décrit dans des souches cliniques de
méningocoques et de gonocoques. Il se traduit par une augmentation modérée des CMI des
pénicillines sans répercussion (pour l’instant) sur le plan thérapeutique.
• Résistance acquise par production d'une nouvelle PLP sans affinité pour les
!-lactamines. C’est le mécanisme de résistance exprimé par les souches
staphylocoques résistantes à la méticilline (souches Méti-R). Par
transposition, ces souches ont acquis le gène mecA qui code pour une
nouvelle PLP, dénommée PLP2a. Cette protéine, sans affinité pour les !-
lactamines, confère une résistance de haut niveau pour toutes les
pénicillines, céphalosporines et carbapénems
transposition, ces souches ont acquis le gène mecA qui code pour une
nouvelle PLP, dénommée PLP2a. Cette protéine, sans affinité pour les !-
lactamines, confère une résistance de haut niveau pour toutes les
pénicillines, céphalosporines et carbapénems
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